科學人新聞

打阿玆海默症預防針?

2002/05/31 馬丁代爾(Diane Martindale)
臨床試驗遇瓶頸,但研究人員仍保持樂觀。

重點提要

在阿玆海默症患者腦中,β-類澱粉蛋白變得不可溶解,堆積成白色的斑塊,造成神經細胞損傷及痴呆症狀。2001年秋天,美國及歐洲都展開「阿玆海默症疫苗」的臨床試驗,極受矚目,但今年2月,由於有15位參與試驗的病人腦部出現發炎反應,因此該項劃時代的試驗緊急叫停。這種「疫苗」的作用機制為何?到底有沒有效果呢?

去年(2001)秋天,美國及歐洲都展開臨床試驗,主角是一種大肆宣揚可逆轉阿玆海默症的疫苗。今年2月,由於有15位參與試驗的病人腦部出現發炎反應,因此該項劃時代的試驗緊急叫停。在等待醫生找出該嚴重副作用的原因之際,這種疫苗的製造商,愛爾蘭的愛蘭大藥廠(Elan),已停止360位自願參與者的疫苗注射。雖然出現這項挫敗,疫苗的支持者仍然相信,調教身體的免疫系統對抗阿玆海默症仍屬可行;雖然他們也未能確定,疫苗究竟怎麼能做到這一點的。【圖說︰接受疫苗注射的小鼠(右圖)與未經處理的同胞(左圖)相比,腦中類澱粉蛋白斑堆積(深色點)較少。】


愛蘭藥廠編號AN-1792的疫苗,是一種人工合成的β-類澱粉蛋白(beta-amyloid protein)。該蛋白在阿玆海默症病人身上變得不可溶解,於是在腦中堆積成為白色的斑塊,造成神經細胞損傷及痴呆症狀。


目前是愛蘭藥廠副總裁的宣克,於1999年發表了AN-1792用在小鼠身上所得的結果,顯示該疫苗可以遏止、甚至治癒阿玆海默症。之後的報告也指出,以基因工程操弄而患上這種人類病症的老鼠,經由注射疫苗後所產生的抗體,不但預防了黏性蛋白在腦中的堆積,同時也可以幫忙清除了既存的類澱粉蛋白斑。


至於抗體是怎樣清除斑塊的,仍然未知。流行的理論是:對抗β-類澱粉蛋白的抗體能夠通過血腦屏障(blood-brain barrier),然後與β-類澱粉蛋白形成複合體,活化了腦中的支持性細胞「微神經膠細胞」(microglia),然後將斑塊分解。


這種解釋的問題在於:抗體通常體積過大,不能通過血腦屏障。因此,美國密蘇里州華盛頓大學醫學院的神經學家霍茲曼說,那不大可能是疫苗降低β-類澱粉蛋白所造成病理狀況的主要作用機制。根據霍茲曼在小鼠所做的研究,血液循環中的抗體總數,只有0.05%出現在腦脊髓液中。霍茲曼說:「根本沒有足夠的抗體可通過血腦屏障,來活化微神經膠細胞。」


新研究指出,抗體並不需要進到腦中去清除類澱粉蛋白斑。霍茲曼及一些人有強力的證據支持「下水道」的假說,也就是說,抗體是與中樞神經系統以外、血液循環裡的β-類澱粉蛋白結合。因此,血液就成了β-類澱粉蛋白的下水道,將它從腦中給拉出來;這麼一來,溶解態類澱粉蛋白與形成不溶態斑塊之間的平衡,就偏向溶解態這一方。


霍茲曼的團隊發現,經過疫苗注射之後,患有阿玆海默症老鼠血中的β-類澱粉蛋白,比起未經疫苗處理者,高出了1000倍。霍茲曼認為,大量出現的類澱粉蛋白顯然來自腦中。同時,經過疫苗處理五個月的小鼠,比起對照組來,腦中的類澱粉蛋白斑有極顯著的減少。

波士頓布里根婦女醫院神經疾病中心的神經病理專家樂密爾,也在由鼻腔給予類澱粉蛋白疫苗的小鼠身上,發現類似的下水道效應;她準備於年底展開該疫苗的臨床試驗。在最近的研究中,樂密爾在接受疫苗處理動物的脾臟中,發現有抗體與類澱粉蛋白的複合體;這顯示血液中與抗體結合的類澱粉蛋白,與其他接上抗體的蛋白質一樣,走的是相同的處理路線。樂密爾說:「這個發現為下水道現象提供有力的支持,但我不認為那是唯一的機制。」


的確,由愛蘭藥廠的試驗所見到的副作用,支持了有某些抗體進入腦中而活化微神經膠細胞的想法。南弗羅里達大學的摩根說:「給老鼠注射疫苗之後,我發現的第一個反應,通常都是腦部發炎。愛蘭藥廠人體試驗的病人可能也出現了類似的反應。」該發炎反應並不會殺死老鼠,如果疫苗注射持續下去,微神經膠細胞也會停止產生反應。他猜測,參與愛蘭試驗的病人如果時間再長一些,等發炎反應消逝,應該沒有問題。


不過這會兒愛蘭藥廠已將試驗腰斬,因此也無從驗證摩根的理論。接受過AN-1792的病人將接受長期追蹤,觀察有無其他的副作用,以及先前的注射對阿玆海默症可有任何好處。該公司的供應線上還有好幾個AN-1792的衍生產品,希望不久之後也能在病人身上展開測試。


然而,就算這些疫苗不會像AN-1792那樣引起副作用,在阿玆海默疫苗獲准上市之前,還有許多有待回答的問題。最讓人不安的是:疫苗本身是否就可能引起神經退化?因為β-類澱粉蛋白有黏結在一塊兒的傾向,可能造成「播種效應」。霍茲曼說:「我們還沒有在老鼠身上看到這種副作用,不過這種事沒人說得準。」

【本文轉載自2002年6月號】


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