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醫學

好發於女性的身體內戰

2021-12-01 穆易爾(Melinda Wenner Moyer)
在自體免疫疾病的病患中,每五人就有近四人是女性,原因或許出自於性激素、基因,甚至是腸道菌。


希伊(Melanie See)首次出現奇怪的症狀是在2005年。她突然大量流汗,體重迅速掉了將近五公斤,從臥室走到沙發就會頭暈目眩。她甚至開始泌乳,即使並沒有在哺育寶寶。做過許多檢驗後,當時45歲的希伊被診斷出罹患了格雷氏病(Graves' disease),這種自體免疫疾病會導致甲狀腺素激增。


三年後希伊服用藥物控制住格雷氏病,但她的健康又急轉直下,體重減輕更多,常感到極度疲憊。醫生推論她罹患另一種自體免疫疾病乳糜瀉(celiac disease),由於無法消化含有麩質的食物所引發。到了2015年,住在美國北卡羅來納州教堂山的希伊發生嚴重的消化症狀和肌肉疼痛,這一次,難倒了多位醫生。希伊說:「關於初步的診斷結果,眾說紛紜:血管炎、狼瘡……,我記不住所有病名。血液檢驗結果顯示身體有某種異常,2016年做的肌肉組織切片檢查也是如此,但我的病症並不符合任何一種疾病。」


做過多種檢驗後,希伊被診斷罹患第三種自體免疫疾病:混合性結締組織疾病(mixed connective tissue disease),這種罕見病症有一些和狼瘡相似的病徵。


據估計,包括狼瘡、多發性硬化症、類風濕性關節炎,以及希伊罹患的疾病等多種病症中,女性患者所佔比率高達78%,非常驚人。這些疾病的病因是免疫系統錯誤攻擊自身體內的細胞和組織。自體免疫疾病現在是65歲以下女性的第五大死因。


為何女性比男性更容易受自體免疫問題所苦,原因仍不明,但研究人員正開始鎖定可能原因:性激素造成不同影響、女性的X染色體,甚至是體內的微生物群系根據性別而發展出的差異。有些科學家猜想,演化或許也在自體免疫的巨大差異上扮演一角。由於自體免疫好發於女性,它或許是一種演化結果:免疫系統的高度活躍可能有助於提升成功懷孕的機會,賦予女性生殖上的優勢,即使代價是增加罹患其他疾病的風險。


加拿大多倫多大學的免疫學家鄧恩(Shannon Dunn)說:「探究造成這些性別差異背後的生物學,非常重要。如果我們能解開這個謎,並找出新療法,不只能更加了解自體免疫疾病何以發生,還有助於了解人體在感染和接種疫苗時發生的反應,以及治療身體損傷和癌症時的性別差異。」


激素的運作模式

自體免疫疾病具有性別差異,並不是新發現。逾一個世紀之前,當醫生開始發現這類病症時,便已注意到女性更容易罹患。但當時的醫生傾向把各種自體免疫疾病看成是不同病因所引發,幾乎沒有人察覺到這些病症可能有根本上的連結,加上女性共有的生物性因子,因而是好發對象。


到了1990年代初期,當科學家找到某些自體免疫疾病有共通的生物學機制後,情況改變了。研究人員發現,類風濕性關節炎、多發性硬化症和第一型糖尿病,都與一種稱為CD4+輔助者T細胞(helper T cell)的免疫細胞有關。1991年,患有狼瘡的女性病患賴德(Virginia Ladd)發現她的許多家族成員也患有各種自體免疫疾病,顯示可能與遺傳有關,於是她創立了美國自體免疫相關疾病協會(American Autoimmune Related Diseases Association)。


當研究人員把自體免疫設想為一群相關疾病後,就會開始注意到一些特殊現象,其中之一是某些病症會在女性經歷重要的生理轉變後發生;幾乎所有相關研究都包含順性別(cisgender,性別認同與出生時的生理性別一致)的女性。例如狼瘡和多發性硬化症經常在生育年齡期間首次發作;包括類風濕性關節炎等其他疾病,最常在更年期後發生。在懷孕期間,自體免疫症狀也可能會有顯著改變:患有類風濕性關節炎、多發性硬化症或格雷氏病的女性,症狀常在懷孕時減輕;患有狼瘡的女性,症狀則往往變得更嚴重。


青春期、懷孕、更年期等,這些時期的轉變有何共通之處?在這些階段,動情素(estrogen)、黃體激素(progesterone,又稱助孕酮)、睪固酮(testosterone)等激素濃度都發生劇烈改變,例如動情素濃度在青春期和懷孕時上升。美國弗羅里達州傑克森市(Jacksonville)梅約醫院的微生物學家兼免疫學家菲爾威德(DeLisa Fairweather)表示,目前所知(雖然有一些例外),許多自體免疫疾病都受到動情素影響。的確,現已認為口服避孕藥和激素補充療法增加了體內的動情素濃度,可能會提高狼瘡風險。


動情素和其他性激素一樣,直接影響許多免疫相關基因的表現,例如它會接在編碼γ干擾素(interferon gamma)的基因上並將之開啟;γ干擾素是一種調控免疫反應對抗病原體的化學物質,但也能增強自體免疫反應。動情素也會活化B細胞,而B細胞負責產生抗體(能結合並標記外來物質的一種蛋白質)。然而有些抗體也會結合身體產生的細胞,因此稱為自體抗體(autoantibody)。


在懷孕時扮演重要角色的激素例如黃體激素,也有重大的免疫影響力。許多關鍵的免疫細胞例如T細胞和巨噬細胞,表面具有黃體激素的受體,當黃體激素和這些受體結合時,會略為改變身體的免疫反應,進而較容易產生抗體和自體抗體,這種改變稱為Th2免疫反應,名稱源自第二型輔助者T細胞。與此相對的Th1免疫反應則讓身體減少製造抗體,但會活化某些細胞去直接攻擊其他細胞。


懷孕期間黃體激素的增多,可以解釋有些類風濕性關節炎和多發性硬化症女性患者,在懷孕時症狀減緩,這些疾病受到Th1(而非Th2)免疫反應的驅動,所以黃體激素引發的反應減緩了免疫負擔。然而,波士頓布里根婦女醫院(Brigham and Women's Hospital)的神經學家契特尼斯(Tanuja Chitnis)說:「多發性硬化症的女性患者在生產後,短時間內復發的風險相對高上許多,這與性激素的劇烈變化及減少有關。」


至於在女性體內比男性濃度低的睪固酮,是自體免疫中另一種重要的激素。睪固酮的受體在B細胞和T細胞表面都可找到,而睪固酮在此會產生免疫抑制作用,降低免疫細胞的反應,包括嗜中性白血球、自然殺手細胞和巨噬細胞,這或許是男性自體免疫疾病罹病率較低的原因之一。研究發現,多發性硬化症的男性患者,睪固酮的濃度往往比一般人低。而因為罹患生殖腺功能不足症(hypogonadism)導致睪固酮濃度較低的男性,狼瘡和類風濕性關節炎的罹病風險則會提高。


這些性激素同時也會影響重要免疫基因的表現。1997年,由芬蘭和德國許多科學家組成的團隊發現了在自體免疫上扮演關鍵角色的一個基因AIRE,意思是自體免疫調節因子(autoimmune regulator),它透過胸腺細胞表現,胸腺同時也是製造T細胞的器官。AIRE確保T細胞發育時,重要的身體蛋白質也同時存在,這種相接觸的過程可以教導T細胞認識這些蛋白質,知道它們是朋友而非敵人。如果某些T細胞開始攻擊這些蛋白質,那麼在T細胞釋出到身體其他部位且可能造成危害之前,就會在胸腺中被銷毀;這有一部份也要歸功於AIRE......


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