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特別報導

單醣化,力抗新冠病毒變異株

2021-10-01 採訪/李家維 整理/廖羿雯
十年磨一劍!長年鑽研醣蛋白、以流感廣效疫苗的研究為基礎,才能在突然爆發的新冠肺炎疫情中,快速研發出廣效性的單醣化棘蛋白疫苗。

馬徹小檔案

出生/1970年出生於基隆,父親馬水龍為知名作曲家
現職/中央研究院基因體研究中心研究員兼化學生物學組執行長
學歷/師大附中、台灣大學化學系、美國賓州大學化學博士
經歷/美國斯克里普斯研究院博士後研究員,研究膜蛋白;2004年加入中研院基因體研究中心
榮譽/
2009年世界科學院(TWAS)青年學者獎、2010年中研院年輕學者研究成果獎、
2010年永信李天德醫藥基金會青年醫藥科技獎、
2014年台灣生技醫藥發展基金會 (TBF)生技講座
個人簡歷詳見連結
英文論文資料詳見連結
馬徹與翁啟惠結緣於美國斯克里普斯研究院(Scripps),兩人從中央研究院基因體研究中心創建起就以元老身分奮鬥至今,攜手研究醣科學10多年,對馬徹來說,翁啟惠是上司、同僚、前輩,更似導師。他們如何一起推動單醣化棘蛋白(monoglycosylated spike protein)廣效疫苗問世?在翁啟惠面對浩鼎案時,中研院又是怎麼應對?《科學人》雜誌在總編輯李家維帶領下,滿懷好奇向馬徹提出最直白的問題。以下是專訪紀要:

李家維(以下簡稱問):「單醣化棘蛋白廣效疫苗」的原理是去除病毒表面棘蛋白上的醣分子來製作疫苗,以刺激免疫系統產生抗體,但真實世界裡的病毒上面佈滿醣,抗體為什麼認得出病毒?

馬徹(下簡稱答):當新冠病毒疫苗進入人體內後,會被抗原呈現細胞(APC)吞噬,並分解成片段,呈現在細胞表面上,活化免疫系統。免疫系統會識別抗原片段上的抗原決定區(epitope),派出抗體、T細胞來處理抗原。

我的看法是,像新冠病毒這樣表面佈滿醣分子的抗原,它可以被人體細胞用來活化免疫系統的抗原決定區,通常是沒有醣覆蓋的地方,非常有限,如果變異株正好在這些位置上發生突變,一般疫苗的效力就會下降。

我們在製作疫苗時,會去掉病毒上多餘的醣,那麼它可以表現的抗原決定區就變多了,相當於脫去病毒的偽裝,讓抗體更認識病毒。我們發現,疫苗激發的抗體會把病毒表面的醣推開、與之結合,達到中和的效果。此外,單醣化棘蛋白疫苗還能誘發出很好的殺手T細胞(killer T cell)反應,毒殺掉受到感染的細胞。

我們這支疫苗的特點是,除了原始病毒株,對於變異株的效果也比一般疫苗來得好,所以才稱為廣效性疫苗。


▲馬徹受到台大化學系恩師羅銅壁的引領而走進蛋白質研究領域(合影於2018年)。


問:你們投入多少心力才得到今天的成果?過去的經驗帶給你們哪些啟發?

答:我們製作醣蛋白疫苗的開端就是流感病毒。事實上我們從2007年就展開研究,2009年開始發表文章、申請專利。2019年,我們發現,使用頭部含有共通H5序列、莖部含有共通H1序列的嵌合血球凝集素(chimeric HA),所研發出的流感疫苗,可帶有更廣泛的保護力。

新冠病毒跟流感病毒有個很相似的地方,就是表面的抗原都佈滿醣分子。換句話說,因為我們累積了過去15年對抗流感病毒的扎實研究,新冠疫情大爆發時才能很快速地運用同樣的概念,去除棘蛋白上的醣分子、在模式動物上做實驗、然後短短一年就研發出疫苗。

事實上一般疫苗發展以10年為單位都是很正常的,例如廣效性流感疫苗現在才正準備申請進入臨床試驗。而新冠肺炎顛覆了大眾對於生技發展的想像,但不論是莫德納也好、BNT也好,儘管他們做出疫苗的速度快得不可思議,其實背後也累積了20年的經驗。

問:要把研發成果,從學術界技轉到業界,需要經過什麼流程?

答:通常我們要先為技術申請專利保護,然後才會對外公開。以單醣化棘蛋白疫苗為例,我們向美國提出了臨時專利申請案(provisional application),接著就把成果公開在中研院的網站上,同時在生物學論文開放資料庫bioRxiv上傳預印本(preprint)。

任何廠商看到、有興趣,都可以跟中研院的智財技轉處聯絡,在雙方都簽署保密條款後,商談技術轉移的細節。我是發明人,技術擁有者是中研院,所以實際負責與廠商洽談並決定簽約對象的是中研院。

問:這些年,你們的實驗經費從哪裡來呢?

答:主要的經費來自登峰計畫。這是李遠哲前院長於2005年在不影響中研院原本經費的前提下,另外向政府爭取的研究計畫,目的為促進台灣生醫產業,以及克服重大疾病問題。每年有三億元的經費,計畫主持人為時任基因體中心主任的翁前院長。翁前院長邀請各路傳染病、癌症、神經退化性疾病/再生醫學專家一起加入研究,範圍涵蓋院內11所、院外8單位,逾90間實驗室曾經參與,並且維持超高速藥物篩選平台、P3實驗室等基礎設施,流感病毒只是其中一個團隊。這項計畫運營15年,很遺憾去年被停掉了。

問:為什麼登峰計畫會中止呢?

答:我不清楚原因,去年5月中研院廖俊智院長突然宣佈,計畫只會運營到年底。後來廖院長成立了一些新計畫,歡迎各實驗室去申請。我感覺兩人的領導風格不太一樣,以前登峰計畫的執行有別於院內其他個人型計畫,翁前院長會邀請相關領域的專家來參加,他看的是你會不會、厲不厲害。而廖院長的做法則是回歸制度化,就像過去一樣是看申請計畫的書面資料為主。

為什麼要去掉棘蛋白上的醣分子?


現在可供施打的新冠肺炎疫苗,不論是以傳統或基因重組方式、透過DNA還是mRNA來表現,多是利用新冠病毒的棘蛋白為抗原,來活化我們身體的免疫系統。免疫系統針對棘蛋白上的某些區域(抗原決定區)產生抗體,就可以辨識之後來犯的新冠病毒。

然而真正的新冠病毒是會突變的。構成棘蛋白的1273個胺基酸中若有幾個發生改變,原先身體準備好的抗體就有可能辨識不出來。

新冠病毒的棘蛋白是一種醣蛋白,表面帶有很多醣分子(右圖藍色),目前已知,隱藏在醣分子下方的胺基酸較少發生變異。翁啟惠與馬徹的團隊去除棘蛋白表面多餘的醣,露出下方更多抗原決定區,因而可誘發更多樣且更大量的抗體。以這樣的單醣化棘蛋白為抗原製造的疫苗,較不易受到病毒變異所影響,可達廣效之功。


問:你認為登峰計畫的開始和中止造成什麼影響?

答:雖說現在只要你的計畫跟新冠肺炎有關,不論在什麼單位,都不太會被刪減,可是這樣做是沒有用的。正如我剛剛說的,因為有登峰計畫15年來對流感病毒研究的支持,我們才能取得現在的成果,等到疫情發生了才給你研究經費,根本沒有用。

問:單醣化棘蛋白廣效疫苗其實牽涉到多間實驗室的跨領域合作,非常不容易。讓我想到,新冠疫情爆發之初,大家一直期待國內可以展開跨機構的合作,現在看來結果卻令人失望。

答:過了一年半,說實話,台灣對於新冠肺炎的研究一樣缺乏領導。跨領域研究需要一個很有份量、很有名望的人帶頭領導,他講的話要能令大家願意聽從,然而科學家大多文人相輕,不是那麼簡單。

問:你與翁啟惠結識的淵源是什麼?在你的印象中,他是個什麼樣的人?

答:博士班畢業後,我曾到Scripps擔任博士後研究員,但我們完全不認識。直到2004年我聽說翁前院長正在為了中研院新成立的基因體研究中心招兵買馬,我決定主動聯絡他探聽一下。

他是一個很有效率的人,而且很直接。我打電話跟他講完我是誰、我要做什麼後,他立刻打電話給我的老闆求證,確認我沒有騙人之後,立刻要求跟我見面。我心想:糟糕,我只想問問情形,怎麼忽然變成面試了?當時的我只穿著短褲、夾腳拖就去見他了。後來他一聽到我在研究膜蛋白結構,便鼓勵我申請職位,於是我就回台灣了。

問:翁啟惠為醣科學研究開宗立派,你覺得他為台灣科學界帶來哪些重大影響?

答:翁前院長第一個重要貢獻是,把醣科學變成主流研究領域之一,我也是慢慢被他影響,認知到醣對生物現象與疾病的重要性,2007年才會開始和他一起研究禽流感病毒裡的醣化作用。特別是中研院裡,許多醣分子的研究都受到他的影響,比如我的實驗室從結構上觀察醣蛋白,林國儀會從免疫學的角度來看醣化的差異,現任基因體中心主任洪上程也是醣分子合成專家。

他的另一個重要貢獻是催生生技發展條例,沒有這部法律,只靠政府補助,是推不出任何產品的,因為生技產業失敗率太高了,沒有人願意擔負風險。沒想到他推動這部法後,第一個被修理的也是他,差點坐牢。

問:五年前翁啟惠因為浩鼎案而落難,你們周遭的人怎麼看待這一件事呢?

答:我想浩鼎案對翁前院長的影響非常大,對於任何人要撐過這樣的打擊,都是不簡單的。事發時,《壹週刊》等很多媒體鋪天蓋地的報導,我們在旁邊的人看了都嚇到,因為他們指控的都是非常私人的事情,我怎麼會知道他的財務狀況呢?所以據我觀察,當下我們同事間大多是保持距離,不敢講話。

但畢竟他當院長也八、九年了,大家都了解他的行為處事,事情最嚴重的時候,院內曾發起兩次連署,提出一些我們知道的事實,希望別讓他受到不公平的指控。法庭審理的過程很漫長,我有空時也盡量去旁聽。

問:你覺得當時的連署有什麼實質的幫助嗎?

答:有用處,雖然不大,還是會形成一股聲音,當時社會上對於翁前院長的負面聲音太大,沒有一個平衡是不行的,而且我們是一個一個拜託人家簽名,每一個名字背後都代表一個支持的力量。事後也證實,在法律上翁前院長是沒有問題的。只是現在還有個監察院的申誡,讓他非常在意,因為那也不是事實。

那個申誡並無實質影響,但他似乎在意的不得了。

答:以我所知,檢察官在調查浩鼎案時,曾行文到中研院,希望中研院能提供一些技轉資料,沒想到檢察官等不及中研院回覆,就直接起訴,而且偵查中的內容還洩漏給《壹週刊》報導,之後監察委員也根據起訴內容彈劾翁前院長。那些內容後來都在法庭上一一被驗證反駁了,但是申誡還在。他覺得沒有的事情就是沒有,當然不願意有一丁點被人誤會的地方。

問:他把對科學的求真精神也用在這件事情上了。

答:確實如此。

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# 關鍵字:特別報導醫學翁啟惠馬徹新冠病毒疫苗變種
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