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特別報導

醣科學,生技疫苗新契機

2021-10-01 採訪/李家維|整理/廖羿雯|影像來源:翁啟惠
華人學界第一位!以對醣科學的開創性貢獻獲得威爾許化學獎, 在癌症檢測與治療、流感及新冠肺炎的廣效性疫苗都有突破性成果, 翁啟惠對台灣的生技產業依然樂觀。

翁啟惠小檔案

出生/1948年出生於嘉義縣義竹鄉
現職/美國斯克里普斯研究院、中央研究院基因體研究中心合聘特聘研究員、國家生技醫療產業、策進會會長
學歷/台南一中、台灣大學農業化學系、台灣大學生物化學研究所、美國麻省理工學院(MIT)化學博士
經歷/
1983年任教於美國德州大學、
1989年受聘斯克里普斯研究院化學系講座教授、
1991年獲日本政府之邀兼任理化學研究所醣實驗室主任、
2000年受邀中研院化學所特聘講座、
2003年返台擔任中研院基因體研究中心主任、
2006~2016年間擔任中研院院長
榮譽/
1986年美國青年學者獎、
2002年美國國家科學院院士、
2014年以色列沃爾夫化學獎、
2021年美國威爾許化學獎

個人簡歷詳見連結
英文論文資料詳見連結
在國際上,翁啟惠是享譽全球的醣科學專家,帶領醣分子研究從相對冷門的領域,到現在成為炙手可熱的生化研究議題。在國內,他是中央研究院前院長、建制生技法規的主力推手,但最廣為人知的身分,莫過於浩鼎案中以貪污等九大彈劾理由被起訴,耗時兩年才蒙冤昭雪、獲判無罪的「受難者」。

得知判決後,翁啟惠發佈聲明表示「正義雖到、名譽難復」,字裡行間難掩灰心。幸好科學裡的是非對錯向來分明,經過多年沉潛,如今他再度因學術成就獲得國際肯定。今年9月,堪稱諾貝爾化學獎預告的美國「威爾許化學獎」(Welch Award in Chemistry)公告頒發給翁啟惠,令他成為首位獲得此殊榮的華人科學家。

威爾許基金會說明,翁啟惠在醣分子領域的一系列研究為相關科學工具發展貢獻良多,像是發明自動化一鍋法、酵素合成法等技術,快速且大量合成多醣體、醣蛋白、均相化抗體等各種醣聚物(glycoconjugate),並進一步運用在癌症免疫療法和傳染病預防與篩檢上。例如他近年發表的廣效性流感疫苗、單醣化棘蛋白廣效疫苗等多項專利技術,若能順利技轉並生產,或許有望改寫流行病防疫史,甚至成為新冠病毒的剋星。

多年來,翁啟惠除了專注在科學研究上,也從未放棄推動台灣的生技產業向前行,可說是國內少數能把學術成果與產業經驗相互結合的成功案例。在威爾許化學獎得獎消息公開之際,翁啟惠接受《科學人》雜誌視訊連線專訪,與總編輯李家維暢抒胸臆,從浩鼎案前後的心態變化,談到對下階段生技產業前景的預測,並以國際學者的眼光提煉出最誠摯的產業發展方針。以下是專訪紀要:

李家維(以下簡稱問):恭喜你重獲威爾許化學獎,你如何看待學術生涯至今獲頒的那些重要獎項?

翁啟惠(以下簡稱答):得到獎項的肯定,總會增加信心和繼續向前行的動力。我當上助理教授後,得到美國總統青年學者獎(Presidential Young Investigator Award),對我來說意義很重大,這個獎多頒給剛展開獨立學術生涯的學者,看的不是新成就而是潛力,而且還提供一項沒有金額限制的配比基金,我的研究經費因此有了著落。得獎後,一些大公司甚至聘請我當顧問,讓我有機會去了解資深顧問如何與企業一起解決問題,對於學術研究跟產業發展之間的關聯性,得到很多啟示。

2012年和2014年,我分別得到美國化學學會頒發的科博獎(Arthur C. Cope Award)和以色列的沃爾夫獎(Wolf Prize),前者是有機化學界的最高榮譽,後者的聲望極高,都是關鍵的轉捩點。

威爾許化學獎可以說是美國化學界的最高榮譽,原本在2016年要頒給我,但我因為浩鼎案被監管無法出境,便取消了,當時也沒那個心情。之後我其實就沒有再想得獎的事情了,倒是他們主動希望我再被提名,於是去年就由美國斯克里普斯研究院(The Scripps Research Institute)提名,今年5月我就收到得獎的消息。我後來才知道,以色列和台灣也有人幫我提名,等於有三個國家提名。

問:過去你投入很多心力建立台灣的生技法規,同時也一度因為浩鼎案成為法規的受難者,多年來在心境有何轉變?

答:我當然很失望,因為我被指控的都不是事實。不知道什麼原因致使公權力指責我有貪污,但我一輩子最痛恨的事情就是貪污。起初我一直搞不清楚為什麼受到那麼嚴重的指控,還有點懷疑幕僚蓋錯章,開庭後就發現都是誤會,於是在結辯時,我們把指控我的證據列出來一一反駁。後來案子宣判的時候我沒有到場,因為我心裡很清楚自己根本沒有做那些事。

整個過程的確相當折磨,但是我沒有被打倒,家人、朋友、學生、醣科學都是在背後支撐我的力量。那兩年是我這一輩子最高產的時候,我沒有其他事可以做,乾脆埋首在實驗室裡做研究,前後大概發表了39篇論文。2019年我選擇從中研院退休,回到Scripps,坦白說做這個決定也是跟浩鼎案有關,但我也一直忘不了台灣,所以目前兩邊都有我的實驗室。

問:大部份對你的指控都已經宣判無罪,但公務員懲戒委員會還保留著申誡處分,你有什麼想法?

答:當時我的律師都跟我說算了吧,很多官員的彈劾處分都比我嚴重。我說不能就這樣算了,因為申誡理由完全不是事實,而且監察院已撤銷申誡理由,確定我沒有不實申報財產也沒有違反利益衝突的規定。我們做科學的,是非分明,不能無證據地編造故事。

問:你怎麼分配台灣、美國兩邊的研究主題和時間?

答:我一年有四成的時間在中研院,六成的時間在Scripps。我在Scripps的研究主要聚焦在基礎科學上,探討醣分子在生物裡的作用,也就是醣化如何影響蛋白質的摺疊、結構、功能。我在台灣的研究則偏向醣科學的應用面,像是疾病的形成和治療,例如廣效性流感疫苗、單醣化棘蛋白廣效疫苗,都在台灣進行實驗,專利權屬於中研院。

▲美國威爾許基金會9月8日於官網公告(左),2021年威爾許化學獎頒給國際知名醣科學家翁啟惠,表彰他的醣化學技術對疫苗、製藥與癌症治療的貢獻。美國在台協會臉書(右)也隨即發文,恭賀翁啟惠因為在醣科學研究的革命性進展而獲得此殊榮。

問:你擁有將基礎科學與產業應用結合的豐富經驗,根據你的經驗與觀察,在把科學研究導入產業應用的過程中,最大的困難是什麼?

答:研究成果要能夠產品化,一定得有企業感興趣,才可能往下走。現在的問題是整體環境缺乏實質的鼓勵措施,來促進業者投資。業者思考的並不只是把技術商業化,他們考慮的是市場、是商業化之後的價值和產值,這時候政府的角色就很重要。

例如疫苗的研發,會牽涉到政府政策,不似一般藥品那樣單純,通常都會交給有經驗的大廠製作,由政府給出一些承諾,像是收購或其他優惠措施,企業才有動力投入,例如莫德納(Moderna)藥廠有mRNA的新技術能夠快速研發出新冠疫苗,便獲得美國政府大筆經費補助。否則就會像2003年爆發SARS感染時那樣,疫苗出來之前疫情就已消失,故疫苗研發以失敗告終,令投資者慘賠。

可是以政府或學術界的角度來看,假設台灣當時就持續投入疫苗研發,面對新冠疫情時便能調適得更快,或許我們現在就會處在領先的位置。這就是政策的問題,國家在學術及產業發展規劃上,應該具備更前瞻的思維。SARS大流行期間我就說過,能力不足只好靠購買,但我們最終仍須建立自己的研發環境,碰到問題就自己解決,不能老是依靠別人。

尤其我們經常遭遇新興傳染病,政府必須把疫苗研發變成重要的國家發展政策,學術界和產業也要有社會責任,如此才能因應將來可能的未知疾病威脅。目前政府支持高端或聯亞可算是方法之一,但還需要更好、更積極的誘因來鼓勵業界投入生技研發。

問:美國政府給莫德納的經費,是投資還是補助?這樣沒有圖利他人的問題嗎?

答:製造傳染病疫苗所需要的錢並不多,那是補助,不是投資。美國政府圖利了廠商,但那是為了保護人民的健康,合情合理又公開透明。傳染病一定要由政府出面防治,然後跟廠商合作,因為法規掌握在政府手中,例如為了盡快控制新冠肺炎疫情,美國政府便透過緊急使用授權(EUA)來處理各種新冠疫苗。

問:你在中研院發表的廣效性流感疫苗,概念和初步的成效已經廣為人知,是否曾與政府或廠商洽談合作呢?

答:我從來沒有跟政府談過。確實有廠商來中研院跟智財處討論技轉,只是現有的政策環境還不足以令企業真的願意投入資金。因為他們看不到未來,不確定會不會有市場。相較之下,癌症疫苗的發展就屬於商業行為。

問:那麼浩鼎的廣效性癌症疫苗,有哪些新進展?

答:我的了解是目前正在全世界進行第三期臨床試驗,對象是針對三陰性乳癌患者,只要癌細胞上有Globo H,就能接受這項治療。試驗成功的話,照理應該可以對其他帶有GloboH的不同癌症做臨床試驗,甚至也有可能在醫師建議下檢測Globo H,若為陽性,或許可利用適應症外使用(off-label use),治療其他癌症。

▲2018年夏天,多位世界知名醣化學家及台灣學者參與了在礁溪舉辦的尖端化學生物學國際研討會(2018 Frontiers in Chemical Biology),連同中研院基因體中心同仁與好友,在8月3日會議的晚宴上為翁啟惠70大壽唱歌慶生送暖。

問:從新冠疫情爆發到現在,大家討論疫苗談的還是蛋白質。醣分子在這一塊扮演什麼角色?你對醣科學的前景動搖了嗎?

答:我沒有動搖,而且對醣分子還是有很多不了解的地方,最主要的原因是缺乏用來研究醣科學的方法和工具。從血型鑑定、精卵結合,到細胞分化都跟醣分子有關,細胞表面全部覆蓋著醣分子。但病毒上的醣分子卻不是它自己製造的。

病毒不曉得為什麼,知道如何運用人體的醣化機制來偽裝自己,逃避免疫系統的追蹤。這一點表現在新冠病毒上比流感病毒更嚴重,因為其表面覆蓋的醣分子更多,加上新冠病毒是RNA病毒,突變速度快,只要一突變,就會影響疫苗的功效。我們持續觀察並發現,醣化對病毒來說不只是為了避開免疫反應,當病毒的受體結合區(RBD)要與人類細胞表面的ACE2受體結合時,醣分子也會發揮作用。

單醣化棘蛋白疫苗的概念就是這樣來的,我們盡量拿掉病毒的醣分子外套,露出病毒不易突變的區域,來讓免疫系統辨認,所產生的抗體和T細胞便可以更完整地認識病毒,抗體的效價和親和力也更高。我們在實驗上也證明,這種去醣的疫苗會產生較強且廣的免疫反應,較有機會對付棘蛋白(spike protein)的不同部位,甚至產生的抗體碰到病毒時,會把覆蓋其上的醣分子推開,確實可發揮效用。還有,我們也從施打過疫苗的動物體內找到一種抗體,對Delta、Alpha、Beta、Gamma等新冠突變病毒都有效,證明了廣效疫苗的原理。這些有關蛋白質醣化反應的研究也是我得到威爾許化學獎的原因之一。

問:我可否這樣子說,現有的疫苗設計時並沒有考量到醣分子?所以在實用性上,面對突變病毒時,必然有所限制。

答:他們認為,病毒本來就存在醣分子,如果把棘蛋白的醣分子拿掉再來製作疫苗,就跟原來的病毒抗原不一樣了。我當然有不同的看法,我覺得應該從免疫反應的機制去思考,棘蛋白與上面的醣分子是怎麼被免疫細胞分解,從而產生抗體和T細胞的免疫反應,來了解棘蛋白脫醣衣的疫苗設計。

問:你擔任中研院院長時,也兼任行政院首席科技顧問,現在科技顧問組不復存在,由科技會報辦公室取而代之,我觀察到科學政策的制定似乎有了偏頗。

答:以前行政院的科技顧問大部份是國際學者和專家,很多政策的產生,都經過科技顧問組腦力激盪,評估台灣將來的需求、再向政府提出建議。後來科技顧問組被廢除了,變成科技會報辦公室。

之所以會廢除科技顧問,我聽到的理由是:台灣的科技業已經站起來了。我當時就認為,相關的產業需求是永遠沒辦法滿足的,科技顧問也不會只討論半導體,顧問在想的是更前瞻性的、客觀的、可以解決問題的方法,採不採用端看政府的決定。科技會報辦公室則是由行政院院長擔任召集人、科技部部長擔任副召集人,底下的委員都是自己人,變成自己人在分配預算。

▲家人的支持是翁啟惠挺過司法檢調冤曲的力量來源。兩年內每次出庭,五哥崇惠兄嫂便從美國搭18小時飛機回來,住幾天再搭18小時飛機回去。兄弟情深、行動支持、一以貫之、令人感動。

問:2020年春天爆發新冠肺炎,《科學人》發起了科學家串聯行動,我很期待政府、業界和學術界密切結合,放下門戶之見共同防疫,事後發展卻令人失望。不僅政府撥下的經費過於微小,各個學術單位也急著公佈短暫的研究進展,這些成果卻經不起時間的檢驗。

答:這我同意,就是變成學術界在公佈消息,每次都被誤解已經解決了什麼問題,演變成不切實際的期待,從結果來看卻沒有做出成果。倒是民間做出一些創新產品,如果政府願意釋出更多誘因,鼓勵產學合作,或許業界可以做得更快。

問:所以我的感觸是,政府需要有真正的科技顧問,必須仰仗可信賴的科學家,來推動正確的科技政策。

答:對,完全同意,我認為恢復原來的科技顧問機制對台灣相當重要。

問:2008年你預估台灣生技產業的產值未來有望提高到全世界的5%,13年來,生技產業的發展符合你的預期嗎?現在還維持同樣樂觀的看法嗎?

答:當然沒有達到我預期的5%,現在的產值佔比我想連1%都不到。但台灣的生技產業確實一直在進步,當初我們的市值大概是新台幣1000、2000億元,產值更低,現在市值已經超過1兆元,產值也有6000億元。

根據PwC全球聯盟組織(PwC Global)預測,全球醫療支出在2030年將達到15兆美元,佔全球GDP約12%,是非常龐大的數目,其中藥品的比例是最高的,產業趨勢將從疾病的治療擴充到預防與早期監測,我還是期待台灣能夠在這個領域有些發展。如果要插足早期監測和預防醫學,那麼資訊與通訊科技產業的技術(ICT)一定要加進來,才有辦法做到更精確的檢測或費用更低的產品。

然而我們的ICT產業和醫療業,從來沒有好好對話過。ICT產業和生技產業的發展路徑相去甚遠,但我們長期只用一個方式來管理,所以一個成功、一個失敗了。成功之後,我們也逐漸習慣成本低廉的快速製造模式,如今全世界最厲害的代工廠就在台灣。事實上,我們的醫療服務品質也非常高。醫生知道需求在哪、卻不會製造,而ICT業者懂得製造、卻不了解醫療有哪些需求,我一直期待台灣的這兩個強項能夠對話,產生一些創新的產品。

我想另一個關鍵在於,產學之間的互動缺乏健康的發展,因為我們都把學術研究跟產業發展分開來看。研究人員若想真正對人類社會有實質貢獻,可經過產學互動來達成,光靠學術界幾乎不可能做得到,只能提供一些比較新的想法與技術,往下變成產品,則要靠業界來接手。因此,除了政府要努力塑造友善的環境、適當的法規,學術界的想法也很重要,他們必須願意思考怎麼貢獻社會,及促進人類健康,讓學術研究成果能夠造福人類。

每一年我們都在思考,有了電子業之後,下一個產業是什麼?答案都是生技,台灣的環境禁不起耗電耗能的高污染產業。而且很多人才都往生物醫學發展,沒有產業的話,很難讓我們培養的人才有好的出路。

我依然樂觀看待生技產業的前景,有關專利技術的授權和轉移,國內已建立「生技新藥產業發展條例」、「科技基本法」等法規,政府也鼓勵發展生技,只是發展模式和電子業不一樣,畢竟生技產業研發期較長、講求創新、又與人類健康息息相關,所以法規要嚴謹,需與基礎研究緊密結合,這個思維和文化建立後,生技產業才有前景。其他國家的生技產業也在進步,但若與新興市場國家比較,台灣的競爭力已經超過以色列、僅次於新加坡。

▲翁啟惠回中研院服務後,對延攬人才、培養後進不遺餘力。他長年與馬徹(左)的實驗室合作,共同指導的博士生陳俊叡(右)目前正在開發廣效性流感疫苗。

問:說到人才培育,我兩次在吳健雄科學營碰到你,你都堅持使用比較困難的內容來對高中生演講,學生不見得聽得懂,為什麼要這樣做?

答:我接到的通知說這些學生都是菁英中的菁英,過去幾屆問的問題都很深入,很了解科學的新發展。所以我覺得不能做科普演講、只能做專業演講,我希望可以讓他們明白真正的「科學」是怎麼一回事。他們的確很踴躍發問,我記得第二次演講,學生問了100多個問題,讓我十分驚訝,真的很了不起。

台灣的未來端靠人才,我回國服務也首重人才的延攬和養成,轉眼已近20年,看到很多當時一起回來打拚的同仁,現在都有亮麗的成就,且扮演相當重要的角色,深感欣慰。

我回國不久便爆發SARS疫情,使我更加感覺台灣必須建立自主研發的生技產業環境,一方面讓人才有出路,一方面能克服隨時可能爆發的傳染病,因此和志同道合的同仁推動立法鼓勵產學合作,並設立生技研究園區,創造從基礎研究連結轉譯醫學的聚落以促進創新發展。生技條例的制定、科技基本法的修改,乃至於國家生技研究園區的建立,皆來自SARS爆發給我的啟示。

問:美國科技業發展蓬勃,私人企業或私人基金會皆投入很多量能在支持學術研究,台灣有機會推動這樣的制度和習慣嗎?

答:我覺得是有可能的,這完全取決於企業家怎麼思考這個問題,還有政府怎麼鼓勵這個制度。美國學術界有一個特別的制度,就是捐贈講座教授(endowed chair professor),私人企業或基金會捐款給學校,但不指定受款對象,由校方聘請講座教授。只要你還在原單位服務,講座就屬於你,你不使用的話,會有專人幫你管理基金、進行投資,投資所得一樣可以使用。這筆基金並沒有限制用途,只要是研究相關就行。

美國對基金的管理都很成功,一年至少會有5、6%的收益。我記得有一次哈佛大學的基金投資只有6%的收益,結果整個團隊被資遣,因為太低了。

一開始我之所以能在Scripps發展得那麼順利,就是因為他們給了我一筆200萬美元的講座基金,讓我安心做研究,也比較有勇氣去做一些困難且有挑戰性的工作,但當時我還有能力去申請美國政府的研究補助,我想等我年紀大了、沒辦法跟年輕人競爭政府預算時,再來動用這筆基金,所以我一直沒有用過。直到我要回台灣的時候,基金已經累積差不多1000萬美元,但我必須把講座退還給Scripps。

2019年我回到Scripps,他們給了我一個新的講座,斯克里普斯家族講座(Scripps Family Chair),我一樣習慣先不動用它,我還有辦法寫研究計畫嘛。

台灣幾乎沒有這種制度,即使有講座,也只存在短暫時間,不是終身擁有。假如國內也能建立這個機制,企業家捐款給學校,學校就能用這筆經費去延攬更多優秀的學者。我們很多由公務員管理的基金,因為太保守又缺乏專業,績效往往不是很理想,最好交給專業的管理團隊去投資,你可以跟他簽訂契約保證一定程度的收入,說不定能改善基金成長的問題。

我覺得因為政治環境的問題,政府的投資也都相當保守,碰上新冠肺炎,為什麼政府不敢花太多錢去採購疫苗、去投入研發?其實都是受到大環境氛圍的限制,總體來說我還是樂觀看待,有很多地方可以從制度上、觀念上慢慢改變。

更多相關文章,請見:【2021威爾許化學獎得主特別報導】



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