科學人雜誌
預見新科學

標靶藥物,基礎研究多元應用

2021-03-01 林慧珍
深入了解致癌機制,才能找到可供瞄準的靶心。
插畫:余佩珊 SunShan Illustration


癌症令人聞之色變,然而由於治療方法推陳出新,從台灣官方公告的2003~2007年及2013~2017年癌症病患五年存活率來看,這十年來總體癌症存活率已提升近10%,肺癌存活率更提升15%以上。專研肺癌的台灣大學醫學院附設癌醫中心醫院院長楊志新曾主導許多抗癌藥物臨床試驗,他解釋:「一方面早期發現,另一方面是標靶藥物延緩了末期病患的死亡。」標靶療法問世20多年,在許多原先束手無策的癌症上展現療效,讓癌症治療進入另一個新境界。


在科學家能更細緻區分導致細胞癌變的分子層次原因之前,既有藥物療法可否奏效,充滿了不確定性,更不用說藥物毒性也影響正常細胞,造成嚴重副作用。標靶治療的理想,在於鎖定與癌細胞作用有關的特定分子,做為設計藥物之標的,以抑制癌細胞。但這背後需要更深入了解致癌機制,才能找到可供瞄準的靶心。


目前有極大部份的標靶藥物是以抑制酪胺酸激酶(tyrosine kinase)的作用為目標,這是因為細胞的訊息傳遞調控方式,包括細胞膜上受體接收外部刺激後啟動通知,以及細胞內的分子接續傳遞訊息等等,往往需透過酪胺酸激酶把酪胺酸磷酸化的作用。這些訊息傳遞路徑控制了細胞的生長、移動和自然死亡,而失控的癌細胞常是訊息傳遞出錯的後果。楊志新解釋:「致癌機制不只一種,但酪胺酸激酶是目前科學家比較可以控制的癌細胞生長調控因子。」


酪胺酸的磷酸化、酪胺酸激酶的存在及其異常作用,皆與癌症有關,基礎知識是在1970~1980年代由美國沙克生物研究院的韓特(Tony Hunter)奠定,其後帶動一連串相關研究,發展出各種抗癌藥物。其中一類是針對突變或異常作用的酪胺酸激酶具有抑制效果的小分子藥物,最具劃時代意義者,當屬由杜魯克(Brian J. Druker)研發、用於治療慢性骨髓性白血症(CML)的基利克(Gleevec, imatinib)。中央研究院院士洪明奇解釋,1998年之前,治療CML只能靠骨髓移植,過程痛苦且五年存活率僅30%,基利克在2001年正式上市,如今CML五年存活率躍升為98%,「幾乎形同治癒」。


另一策略是利用抗體來辨識一些本身就是酪胺酸激酶的專一性受體,再以各種方式中斷其作用,例如由孟德松(John Mendelsohn)耗費20年研發的表皮生長因子受體(EGFR)抗體藥物爾必得舒(Erbitux, cetuximab),用以治療大腸癌、頭頸癌等。洪明奇在美國從事癌症分子生物學基礎研究長達40年,親眼見證這段歷史:「孟德松剛開始提出抗體標靶藥物的構想時處處碰壁,找不到藥廠願意跟他合作。」然而先知者不因理念不被了解而放棄,堅持不懈才有現今成果。這三位從事酪胺酸激酶研究的美國科學家以接力方式完成癌症的分子治療,因此獲得2018年唐獎的生技醫藥獎。


科學家運用分子生物學工具一步步揭開癌細胞的面貌,得以精細辨別不同類型癌症的致癌機制,據此施以不同的治療措施;此外,以箝制癌細胞作用、而非大舉殲滅的策略轉變,也讓標靶治療所追求的醫療品質得以實現。然而標靶藥物亦有其極限,包括對於癌細胞組成變異較大的實心腫瘤無法一網打盡,且容易出現抗藥性,因此要真正終結癌症,還需要新的突破。洪明奇認為,能夠幫病人啟動自身的免疫力以對付癌細胞的免疫療法,或許是未來的希望。



本單元與唐獎教育基金會共同企劃,唐獎教育基金會不干涉文稿內容。


# 關鍵字:預見新科學醫學標靶藥物
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