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特別企劃

AI找新藥

2021/03/29 傅利曼 ( David H. Freedman )
製藥業正陷入藥物開發的瓶頸,人工智慧能否帶來變革?

加快藥物開發

藥物開發程序通常從找出與疾病有關的「目標蛋白質」開始,最終希望找到可以與該蛋白質結合以治療疾病的化合物。Exscientia公司開發的AI程式可針對特定蛋白質,尋找可能與之結合的化合物,並提供新的測試方案來縮減化合物的候選清單以進行後續測試。


藥物開發過程中,有很多原因會導致有潛力的藥物遭淘汰,其中之一是細胞色素P450(CYP450)減少。CYP450由多種酵素構成,主要由肝臟產生,功能是分解體內的化學物質以防在血液中累積過量。事實證明,許多實驗性藥物會抑制CYP450的產生,這種令人討厭的副作用會讓藥物毒害人體。


製藥公司長期以來依靠傳統工具,以預測候選藥物是否會抑制患者體內的CYP450產生,例如在試管中進行化學分析、研究CYP450與類似藥物的交互作用,以及利用實驗小鼠進行測試。然而,研究人員的預測大約有1/3是錯誤的。在這種情況下,製藥公司可能在臨床試驗階段才發現藥物會抑制CYP450產生,導致數百萬美元和長年來的努力付諸流水。必治妥-施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb)研發與轉譯醫學部資深副總裁薩哈(Saurabh Saha)表示,這些錯誤預測不僅代價高昂,還可能危及人類的生存。


諸如此類的錯誤導致更大的問題:全球規模達一兆美元的製藥業,在過去20年面臨藥物開發效率持續下滑。如今製藥公司必須花費越來越多資金(排名前10大公司每年花費近800億美元),成功通過臨床試驗的藥物卻越來越少。10年前,投入藥物開發的每一美元資金能獲得10美分的回報,如今收益不到兩美分,原因之一是容易研發且能安全有效治療常見疾病的藥物已開發殆盡,迫使藥廠挑戰複雜難解的罕見疾病藥物,即使研發成功,帶來的收益也十分有限。


美國塔弗茲藥物發展研究中心指出,因開發新藥越趨困難,2003~2013年開發一款新藥進入市場的平均成本增加近一倍,達26億美元。新藥從開發到上市的時程也延長至12年,90%候選藥物在臨床試驗遭淘汰。


因此我們完全可以理解,為何製藥業對於以人工智慧(AI)為工具來開發藥物充滿期待。這些工具並非使用由專家開發的分析技術來運作,而是由使用者提供欲解決的問題(一種分子)和多種解決方案(如何把該分子製造成藥物),AI便能自行發展演算法來解決問題。


大多數以AI輔助的藥物開發應用程式都採用機器學習技術(包括深度學習)。大多數機器學習程式採用小量經過整理且帶有標記的數據;而深度學習程式則使用大量原始格式不一致的數據。因此機器學習程式在接觸過成千上萬張標記細胞細部構造的影像後,就能學會識別細胞的不同特徵;深度學習程式則能從未標記的細胞影像中自行辨識細部構造,但要做到這種程度可能需要輸入上百萬張細胞影像。


許多科學家認為AI最終可在三個層面上促進藥物開發:找出更有潛力的候選藥物、提高命中率(通過臨床試驗並獲政府核准的候選藥物比率)、加快藥物開發過程。例如最近必治妥-施貴寶公司開發並訓練一款機器學習程式來找出抑制CYP450產生的相關數據。薩哈說,該程式預測CYP450減少的準確性提高到95%,與傳統方法相比,失敗率降低了六倍。這些結果可幫助研究人員快速淘汰可能有毒的藥物,把資源集中在更有潛力的候選藥物,以通過臨床試驗並獲得美國食品及藥物管理局(FDA)的核准。禮來藥廠(Eli Lilly)數據長戈帕爾(Vipin Gopal)表示:「AI帶來的巨大改變,在於我們投入巨額資金前,就能預先知道哪些藥物無效。」


許多資源正湧入AI領域,以AI為主力的藥物開發新創公司在2018年募資超過10億美元。截至去年9月的統計與預估,這些公司有機會在該年募得15億美元。所有大型製藥公司都宣佈至少與一家AI新創公司合作,但只有少數幾種透過AI開發的藥物正進行臨床試驗,而且尚未有藥物進入第三期臨床試驗;所有藥物都必須通過臨床試驗才准上市。薩哈承認,還需要幾年才能得知AI預測藥物抑制CYP450產生的準確度是否會提升新藥開發命中率。雖然製藥業大肆宣揚AI的好處,但目前無法肯定好的開始是否就能帶來更多成功藥物。


找出有潛力的藥物

AI程式的興起,並非製藥業的革命性變革。早在10年前,在生物資訊學領域蓬勃發展下,具有強大功能的統計學和生物物理建模程式因而興起,並孕育出可預測分子特性的工具。不過這些程式能發揮的力量有限,因為科學家還未充份了解分子間的作用方式:當科學家不清楚相關數據的重要性與關聯性,便無法讓這些程式找出解答。近來新的AI程式能自行計算出哪些數據更重要,因此可從眾多變數中得出更好的預測結果。


AI可從多種面向切入輔助開發,例如有些AI公司專注於開發安全有效的藥物,而該藥物通常是針對經過詳細研究且與疾病相關的特定蛋白質產生作用。常見方法是找出一種可用以修飾並結合特定蛋白質的分子,使該蛋白質不再導致病症。加拿大的Cyclica公司利用AI,把帶有不同生物物理結構和生化特性的數百萬種分子,與大約15萬種具有不同結構與特性的蛋白質進行匹配,藉此篩選出可能與特定蛋白質結合的分子。


但好的候選藥物仍必須通過其他考驗,包括能通過腸道進入血液且不會立即被肝臟或其他代謝反應分解、在腎臟等器官內發揮作用而不會傷害其他器官、避免與數千種重要蛋白質結合而危害健康、在累積過量前能妥善分解並排出體外。Cyclica的AI程式能考量上述所有情況。Cyclica執行長庫吉(Naheed Kurji)說:「如果某分子可與一種蛋白質結合,通常也會與至少300種蛋白質發生作用。如果你設計出一種分子,那麼也應該考量其他299種交互作用會不會危害人體。」


生物醫學研究人員逐漸體認到,諸如癌症和阿茲海默症等複雜疾病涉及了數百種蛋白質,僅針對其中一種蛋白質可能無法治療疾病。庫吉表示Cyclica正嘗試尋找可與數十種蛋白質結合,又能避免與其他數百種蛋白質發生作用的化合物。目前Cyclica也正從匿名的全球基因資料庫中整理出大量蛋白質變異的資訊,好讓AI程式找出候選藥物適用哪類患者。庫吉認為一旦AI具備這些功能,就能把篩選候選藥物到進入臨床試驗的時間從七年縮短至五年......


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