2020未來醫學

心智的隱形殺手:PM2.5

2020-08-01 撰文/雪爾(Ellen Ruppel Shell)
汽車排放的廢氣和其他污染源釋出的懸浮微粒與阿茲海默症發病有強烈關聯,最新研究顯示這些懸浮微粒能從鼻、肺進入腦部。


抵達墨西哥市的第一天真的很辛苦,塵霧太重了,我爬樓梯到旅館房間時幾乎喘不過氣來。我有心理準備,高海拔和稀薄空氣會引起頭痛,卻沒料到空氣如此污濁,讓我眼睛充血、肺部燒灼。


1992年,聯合國把大墨西哥城地區列為全世界污染最嚴重的大城市,在那之後墨西哥市致力洗刷污名。某種程度上墨西哥市確實有改進:有引以為傲的綠蔭公園和數公里長的自行車道,然而隨意一瞥污黑的地平線你就知道努力仍嫌不足。大多數日子,墨西哥市空氣中的污黑懸浮微粒濃度都遠超出世界衛生組織(WHO)的標準,其他污染物的數值也居高不下。墨西哥市約有五萬根高聳煙囪,每天街道擠滿了960多萬輛汽車,整座城市籠罩在會侵蝕人類心肺的濃煙毒霧中,現在許多科學家相信這些污染還會損害腦部。


2018年一項研究發現,墨西哥市居民在30~40歲時就出現阿茲海默症的腦病變特徵,比一般檢查出此疾病的年齡早了數十年,而這類腦損傷又與該城市的污濁空氣有關。來自美國和墨西哥各研究機構參與這項研究的科學家甚至還發現,在嬰幼兒腦部也可見到這可怕損傷的初期跡象。污濁空氣可能造成阿茲海默症腦病變的現象並不只發生於墨西哥市,幾年前美國哈佛大學團隊發表了一項大型研究,涵蓋美國東北部50座城市、約1000萬名年齡高於65歲的聯邦醫療保險受益人,指出某些神經退化疾病(包括阿茲海默症)與暴露在特定空氣污染物中有強烈關聯。


其他來自英國、台灣和瑞典等國的研究也得到類似結果。美國德州大學聖安東尼分校神經生物學家和《阿茲海默症期刊》主編裴利(George Perry)說:「空污已成為阿茲海默症研究最熱門的主題之一。」他表示過去幾十年來這領域的科學家探討該疾病成因時,都專注於遺傳和β-類澱粉(beta-amyloid)蛋白堆積,現在有許多專家認為,空污也扮演了重要角色。


加州大學爾灣分校環境毒物學家北澤(Masashi Kitazawa)呼應裴利的看法,北澤說:「遺傳學在阿茲海默症研究領域一直是重點中的重點,多年來幾乎沒有人想檢查基因以外的可能成因,但最近三、四年探討空污與認知能力退化關聯的論文快速增加。」現在研究人員估計,最常見的晚發型阿茲海默症至少有40~65%的風險不屬於遺傳性因子,例如生活型態和暴露在有害環境中,而空污就是主要因子之一。


而對空污的顧慮又以直徑約頭髮1/30的懸浮液滴或微粒為主,這些稱為PM2.5(尺寸小於2.5微米)的懸浮微粒多為毒素,通常來自燃燒汽油和天然氣的車輛和卡車以及發電廠,燃燒煤和木材時也會產生。這些微粒被人體吸入肺部深處,會很快進入血液。科學家已證實當PM2.5經由這種方式進入人體後,會對呼吸和心血管系統造成嚴重損傷,導致癌症、心臟病、中風和早逝。


高暴露的風險

原本科學家以為大腦應可避免類似荼毒,因為腦部有血腦障壁(blood-brain barrier)包圍保護,血腦障壁是位於腦血管外由排列緊密的細胞構成的網絡,能防止有毒物質通過血管進入腦部。不幸的是,現在有強烈證據顯示PM2.5確實會經由兩種途徑進入大腦:第一種是微粒可改變血腦障壁的通透性,讓污染物較易穿透進入;第二條途徑是不經血腦障壁,直接從鼻腔進入嗅覺神經,再移動到嗅球(olfactory bulb)腦區。事實顯示,在空污的猛烈摧殘下,大腦和其他器官同樣無法倖免。


近來關於污濁空氣品質與腦疾病關聯的研究,大多衍生自蒙大拿大學神經病理學家卡德隆-葛西杜納斯(Lilian Calderon-Garciduenas)的早期研究。卡德隆-葛西杜納斯出生並成長於距離墨西哥市不遠的小鎮,她研究該地區污濁空氣對健康的影響已有數十年。2000年代初期,她檢查了40隻在墨西哥市污染最嚴重區域遊蕩的狗,發現牠們腦中有類似阿茲海默症的病理症狀。這項發現促使她進一步檢查生活於鄰近社區的居民,當她看見兒童和僅11個月大的嬰兒腦部也有阿茲海默症相關蛋白質時,相當憂懼。2008年卡德隆-葛西杜納斯寫道:「暴露在空污下也應列為阿茲海默症的風險因子」,尤其是原本就帶有易罹病基因的人。


卡德隆-葛西杜納斯的論點已獲得其他科學家的驗證。波士頓大學公衛學院副教授衛弗(Jennifer Weuve)主持了全美最早的空污與腦病變關聯研究, 2012年發表結果。衛弗說:「我們有兩個空污與腦部老化關聯的線索。第一是空污會影響心血管系統,造成心臟病和中風,而大腦需要血液循環,自然會受到波及。第二個線索較隱微,毒物學家進行了一些控制嚴謹的實驗,顯示當動物暴露於含有高濃度懸浮微粒的空氣中,這些微粒會進入腦部,其中有些微粒含有已知的神經毒物例如錳,我們知道這可不太妙。」


現在有越來越多流行病學證據直指懸浮微粒的問題。2018年一篇發表於《英國醫學期刊》的研究,調查了英國倫敦13萬1000名50~79歲的居民,指出在研究人員觀察的八年間,空污暴露最嚴重的人診斷出失智症的機率最高,其中又以PM2.5與阿茲海默症的關聯最強;而台灣一項包含近10萬人的研究也觀察到類似結果。瑞典的研究人員認為空污會增加失智症的發生率,即使不帶有罹病基因的人也會受影響。


加拿大多倫多大學的科學家調查了安大略省660萬名居民,發現住在距離主要幹道50公尺內、空氣中有高濃度PM2.5的人,罹患失智症的機率比住在距離相同道路200公尺內的人高出12%。當然,流行病學研究有其限制,畢竟要求人們刻意暴露於空氣污染中數月或數年是不道德的,因此很難進行對照研究來排除空污以外的風險因子,其中包含可能造成特定區域居民罹患阿茲海默症或其他失智症。


衛弗說:「在理想的研究設計環境裡,每名受試者都應配戴一個空污監測器,讓我們能取得暴露劑量的即時數據。然而研究人員無法建立這樣的環境,所以我們與專家合作來建立評估模型,但這是不夠的,以阿茲海默症為例,只有長期暴露才看得出影響,而我們並沒有一本登錄全世界阿茲海默症病患的名冊,更沒有資源在病患發病前長期追蹤他們,所以很難真正確立因果關係。」事實上,在全球某些空污非常嚴重的地區,人們還未出現晚發型阿茲海默症的症狀,就已先死於心血管疾病。


遺傳風險 vs. 生活環境

為了進一步釐清因果關係,科學家利用動物模型來研究不同種類和濃度的空污物質與認知功能退化的關聯及背後的生理機制。2015年美國神經退化疾病學家、北達科他大學的生物醫學系主任康布斯(Colin Combs)讓遺傳基因完全相同的實驗小鼠暴露於不同濃度懸浮微粒的空氣中,並研究暴露時間長度對這些小鼠的影響。康布斯發現,暴露時間越長,損傷也越大。他說:「我們的發現支持長期暴露於空氣懸浮微粒會改變大腦並刺激阿茲海默症初期病徵發展的假設。」


2018年,錫達斯-西奈醫學中心的科學家也指出,大鼠暴露於含有重金屬的污染空氣僅數月,這些污染物質就已進入腦部,並且似乎會啟動一些基因,導致神經退化疾病和癌症。空污物質可能也會直接作用於某些與阿茲海默症相關的基因,加速那些遺傳高風險的人大腦老化和神經退化。


不是每位晚發型阿茲海默症病患都有易罹病基因,但許多患者的確帶有這些遺傳標記,遺傳和環境的交互作用似乎格外強烈,南加州大學臨床心理學家葛茲(Margaret Gatz)解釋,污染和其他因子對血管系統的損害,與阿茲海默症和其他失智症的罹病率增加有關,特別是原本就有遺傳風險的人。

葛茲說:「許多證據顯示,心血管危險因子對帶有APOE基因e4變異(APOEe4)的人特別危險,因為種種因素,大多數失智症研究著重遺傳風險而忽略生活型態和環境因子的影響。」

空污中的有毒物質進入腦部後的作用,與解釋阿茲海默症相關損傷是如何形成的幾項假說相當吻合。羅徹斯特大學醫學中心神經毒物學家柯瑞-斯雷克塔(Deborah Cory-Slechta)說,污染物會促使動物和人腦部的免疫崗哨微膠細胞(microglia)釋出細胞素。細胞素是幫助調節免疫和發炎反應的一種訊號分子,在正常情況下,這些反應會保護腦部對抗外來入侵者,但長期暴露於空污中就會導致促使發炎的細胞素產生過多,進而使神經元因慢性發炎而死亡。她說:「引發這個過程的最重要因子似乎是超細懸浮微粒。」柯瑞-斯雷克塔說,要找出微粒中哪些成份是罪魁禍首極為困難,「首先,我們沒有歷史數據,無法判斷環境裡各種物質的相對濃度;其次,微粒含有眾多物質,但我們常把它們歸為一類。」這使得我們很難具體知道是何者造成負面效應。

燃燒化石燃料和其他來源釋出的污染微粒含有數百種物質,從二氧化硫和氮氧化物等有毒氣體,到車輛的煞車、輪胎和離合器產生的粉塵。柯瑞-斯雷克塔說這些污染物質通常會經年累月堆積於腦部,這或許能解釋為什麼阿茲海默症通常是老年疾病。不過她補充道,空氣中究竟哪些物質進入腦中仍有待研究,我們不知道是不是所有物質都會進入腦部,而進入腦部的物質又是何時開始為害。柯瑞-斯雷克塔說:「我們已知大腦需要一定含量的鐵、鋅、銅和其他金屬,如果超過會發生什麼事?我們知道過多的鐵會導致氧化壓力和神經退化,以及一些污染物會在腦中堆積並引起發炎反應,但坦白說,我覺得我們需要詳查,而且並非只看金屬物質,有機污染物可能也與神經退化疾病有關。」......


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