生物醫學

藥物開發的新思維
維生素B4的文藝復興

2019/11/28 科學人廣編企劃製作
圖/生命起源:美國航空暨太空總署曾在隕石中發現腺嘌呤。
影像來源:NASA's Goddard Space Flight Center/Chris Smith


你知道維生素有多少種類嗎?在商店或賣場裡,我們時常可看到保健食品的貨架上,擺滿各種瓶瓶罐罐的維生素。我們常吃的有保健視力的維生素A、維持骨骼功能的維生素D、抗氧化的維生素E、幫助凝血的維生素K、還有常合併包裝出售的維生素B 群,其中維生素B2 參與能量代謝、維生素B3 可幫助蛋白質與醣類代謝,以及維生素B12 在DNA 合成與細胞分裂上有重要功能。


維生素是維持人體機能必要的微量營養物質,且人體通常無法自行製造,必須藉由飲食或其他方式來補充。其實在1980 年代之前,維生素的種類遠比現在多得多,例如維生素F、L、P、Q 等現代人從未聽過的種類。這些物質經過科學家的驗證之後,發現它們並不滿足維生素的定義,因此從維生素名單中被剔除,剩下的就是我們一般市面上常見的種類。


生命源起


在被剔除的名單中,有一種充滿在我們身體裡、曾經被稱為維生素B4 的物質——腺嘌呤(adenine)。乍聽之下,這是個既熟悉又陌生的名詞,但它不僅是生物遺傳物質DNA 的成份,也是參與細胞氧化還原代謝反應的輔酶NAD、NADH 的組成之一,更是生物能量來源「三磷酸腺苷」(adenosine triphosphate, ATP)的結構之一。


腺嘌呤在眾多重要的生物分子都扮演重要的角色,但它的結構與許多嘌呤衍生物十分相似,只在取代基有部份差異,例如鳥糞嘌呤、尿酸,甚至是我們所熟悉的咖啡因也是其中一員。令人好奇的是,為什麼ATP 會是以腺嘌呤為主要成份,而非由其他種類的嘌呤衍生物來擔當重任?這得從科學家探究生命起源的實驗說起。

圖/生物電池:腺嘌呤可用來合成ATP,做為細胞的能量來源。


圖/細胞要角:NAD參與許多重要的細胞代謝反應,其分子結構包含腺嘌呤。


1961 年,西班牙生化學家奧羅(Joan Oro)想探究生命的源起,因此他嘗試模擬原始大氣的組成,在實驗容器裡放入氨、水、甲烷、氫氣等氣體。然後施以高溫與高電壓。這些氣體反應一段時間後,產生了許多氰化氫,接著氰化氫彼此反應,進一步形成了腺嘌呤。因此奧羅認為,腺嘌呤很可能是地球最早形成的生命物質之一,所以ATP、DNA 等重要物質才會不約而同都使用腺嘌呤做為組成成份,因而孕育出地球眾多的生物。


另外,2011 年美國航空暨太空總署(NASA)曾在《美國國家科學院學報》(PNAS)發表一篇論文,內容是關於一塊NASA 從南極取得的隕石。NASA 分析這塊隕石上是否存在任何有機化合物,想探索隕石是否為地球帶來了生命。分析結果出爐後,科學家發現隕石裡有三種嘌呤衍生物,其中兩種不存在於地球上,但最後一種就是腺嘌呤。雖然上述兩實驗結果,目前都還存有爭議,不過卻也顯示腺嘌呤在生物圈所扮演的特殊地位。


科學家早在19 世紀末就發現腺嘌呤的存在,並逐步確認它的重要性,但其實現代醫學中腺嘌呤的應用並不多,其中一例就是人類輸血用的血袋。在20 世紀初期,血液無法像現代一樣可以長期儲存,因此醫療人員從捐贈者獲得血液之後,必須盡快使用,否則血液會在短時間內凝結。第一次世界大戰,為了儘速解決這個問題,科學家開始利用檸檬酸鈉等抗凝血劑,來增加血液的保存期限。到第二次世界大戰時,科學家研發出酸式檸檬酸葡萄糖(acid-citrate-dextrose, ACD)溶液,可進一步延長保存期限,大大幫助戰場上的士兵。


在1970 年代,已有一種稱為CPD(citrate-phosphatedextrose,分別為檸檬酸、磷酸鹽、葡萄糖)的凝血劑,添加至血袋中便能使血液保存三週。1978 年,美國食品及藥物管理局(FDA)核准可在血袋中加入腺嘌呤,更把血袋的保存期限延長至五週。因為美國科學家發現腺嘌呤能增加紅血球的ATP,因而延長紅血球的壽命。

圖/保存有方:添加腺嘌呤的血袋可以大幅延長保存期限。影像來源:https://applemedtrading.com/blood-management/


除了用於保存血袋以外,日本也曾經把腺嘌呤做成藥品,提供正在接受化療的癌症病友使用,藉此減緩白血球數量降低的程度,其原理也是增加白血球的ATP。但為何補充腺嘌呤,就會增加細胞的ATP ?細胞內有一種稱為腺嘌呤再利用(purine salvage)的代謝途徑,當中的APRT(adenine phosphoribosyltransferase)酵素會把腺嘌呤和醣類物質合成為單磷酸腺苷(AMP)。若是細胞中的AMP 達到一定濃度時,身體就會啟動代謝反應,並配合體內豐富的血糖與磷酸,把AMP 合成為ATP。


那麼,若能增加ATP,是否能帶給身體額外的好處呢? ATP 做為生物的「能量」來源,基本上身體所有細胞活動都需使用ATP 才能順利運作。華安醫學總經理陳翰民解釋:「ATP 可說是人體的電池,若能增加體內的ATP,就能增加自癒能力,幫助修復受損部位的組織細胞。」很多疾病需要透過身體的自癒能力才能康復,例如感冒、因意外或疾病產生的傷口。


從發現到發明


2008 年,在輔仁大學生命科學系擔任教授的陳翰民博士,也是在偶然之下發現了腺嘌呤的效用。當年正逢狂牛症疫情爆發,使得美國牛隻被限制出口,連帶使得生命科學研究常需使用的胎牛血清價格飆漲兩倍以上。胎牛血清是培養細胞常使用的生長補充劑,由於實驗室需要大量使用胎牛血清,加上經費短缺,迫使他採取另一個替代方法:前往捐血中心購買廢棄的人血血袋。陳翰民當時認為,人與牛同樣都是哺乳動物,用人血來培養細胞,理應也能順利進行實驗,但他卻得到與原本使用胎牛血清截然不同的結果。


一開始陳翰民以為是人血與牛血的差異才導致結果不同,但經過兩年的抽絲剝繭,一步步驗證之後,他發現其實不是人血造成實驗差異,而是血袋裡添加的腺嘌呤所導致。這讓他發現腺嘌呤可以給予細胞額外的能力,擁有做為藥物的潛力。因此陳翰民以此技術,尋找投資人共同創辦華安醫學,建立以腺嘌呤為主的ENERGI 藥物平台,目標是希望透過提升細胞的能量,以治癒各類疾病。


華安醫學最先挑戰的項目之一,就是難纏的糖尿病足傷口。在醫療上,傷口可分為急性傷口跟慢性傷口,所謂急性傷口就是因為車禍、摔倒等意外造成的擦傷、割傷、撕裂傷等;而慢性傷口的定義則是非外力造成,而可能是由疾病所導致,使病人傷口不易癒合。


全世界每十一人就有一人罹患糖尿病,這些病患常常因為腳的血液循環不佳,或是血管、神經病變,導致腳部出現潰瘍、壞疽,嚴重者甚至必須截肢,屬於糖尿病的併發症之一。目前市面上促進這類慢性傷口癒合的藥物僅有一種,原理是利用人類血小板重組因子來促進血管增生,進而幫助傷口癒合。但除了藥效有限,價格也非常昂貴,還會增加致癌風險。但病患若不使用藥物,就只能採取標準照護流程,透過清創、消毒、貼紗布,等待傷口自行痊癒,沒有其他積極手段來增加細胞自行修復的能力。


陳翰民認為:「若能增加傷口部位的ATP,便可以提升細胞自行修復的能力。」傷口癒合除了仰賴細胞分裂增生,新生細胞也必須移動到創傷部位才能進行修補。在爬行過程中,細胞需重整細胞骨架,也就是改變肌動蛋白(actin)與肌凝蛋白(myosin)的排列組成,使蛋白質不斷重組來達成移動目的,但同時會耗費許多ATP。因此若細胞擁有較多ATP,自然就能爬行得更快,增加傷口的修復速度。


另外,陳翰民表示,以腺嘌呤為主的藥物成本相對較低,也能用於糖尿病足以外的傷口類型。目前華安醫學針對此糖尿病足所研發的糖尿病足潰瘍凝膠,已在美國與台灣完成第二期臨床試驗,試驗結果對於安慰劑組具有顯著差異,可望在不久的未來成為糖尿病患的另一項用藥選擇。


圖/高下立判:細胞若擁有較多ATP,便能幫助傷口更快癒合。


華安醫學除了研發糖尿病足潰瘍凝膠之外,另一項主力是防止落髮的外用噴劑,目前也正在進行第二期臨床試驗,預備在年底解盲。其他研發項目還有巴金森氏症、血糖控制等多樣類型。陳翰民表示,目前大部份生技公司的新藥開發都是針對藥物來設計分子,但華安醫學是採取反向途徑:先找到具有潛力的分子,進而應用到廣泛疾病上。因此除了目前華安醫學正在開發的項目之外,未來還有更多擴大市場的機會,讓腺嘌呤得以造福更多大眾。


14~16世紀的文藝復興運動,以復興古羅馬為名,希望改變中世紀社會的腐敗,但卻不是將古羅馬原樣重現,而是融合新思考和檢討,做出一種全然不同的新型態文化變革。華安醫學的 ENERGI 平台,利用最基礎重要的腺嘌呤,結合最新的藥物開發技術,尋求解決各種醫學上未被滿足的需求可能,可視為腺嘌呤的文藝復興運動,也是新藥開發的一種新思維。


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