蛋白質是生命的原料，它們是細胞的眼、手和腳，即便DNA常被視為生物分子的代表，它們最重要的地方也是因為帶有指定了蛋白質組成的基因。我們有神經元、白血球、嗅覺感應器等不同細胞，主要也是因為它們活化了不同的基因，產生不同的蛋白質組合。

蛋白質如此重要，你可能以為生物學家應該早對它們的外觀和運作機制有基本認識，然而幾十年來，科學家的理解卻不完整。他們知道蛋白質是由一個個胺基酸像串珠般連接而成，但他們也相信蛋白質要具有正常功能，胺基酸鏈必須先準確折疊成固定的形狀。不過現在發現，有許多蛋白質在執行生物功能時，完全沒有折疊，也有些蛋白質僅在需要時折疊。事實上，有多達1/3的人類蛋白質並沒有穩定構形，至少有部份區域未折疊或無秩序。

沒錯，生物學家知道複製DNA或將DNA轉錄為RNA的酵素，是由許多可移動組件所構成的複雜奈米機具，不同部位會順著接點轉動。然而他們仍把這些蛋白質想像成折疊椅一般，由許多硬梆梆的零件組成，至於那些無穩定構形的蛋白質，看起就像在熱水中翻滾的半熟義大利麵。

現在科學家意識到，蛋白質靈活而沒有固定形狀的特性，可能有助地球生命的出現，而且繼續在細胞內扮演重要角色（例如細胞分裂和基因活化時），這個驚人的新見解在15年前可能會被斥為離經叛道，如今卻讓我們更了解細胞的基礎生物學。令人振奮的是，它還指出了一條治療癌症等疾病的新路徑。

蛋白質酵素的完美配對

「蛋白質固定的三維構造決定了它的功能」這個概念在1894年出現。當時德國柏林大學化學家費雪（Emil Fischer）首先提出，催化生化反應的酵素與其他分子交互作用時，它們是依據表面的特定形狀進行結合；酵素對表面特徵有差異（不管多細微）的分子則會視而不見。換句話說，酵素和它結合的對象就像鑰匙和鎖一般契合。

當費雪提出這個模型時，對蛋白質的特性都還摸不清楚。接下來60多年，生物學家得知蛋白質是胺基酸鏈，並認定它們會折疊出特定的形狀以執行正常功能。1931年，中國化學家吳憲指出蛋白質變性（失去自然的三維結構）會讓蛋白質喪失所有功能，強烈支持了這個觀點。1958年，科學家確認了抹香鯨肌紅素的三維構造，如今研究人員已定出五萬多種蛋白質的構造，方法通常是讓蛋白質形成堅硬的結晶，再以X光繞射晶體。

不過蛋白質世界並非一成不變地遵循結構分明的鑰與鎖的規則。1900年代初，科學家就知道許多抗體可以和多種目標（抗原）結合，不符合鑰與鎖模型。1940年代，美國偉大的化學家鮑林（Linus Pauling）推測某些抗體可能有多種折疊方式，會依抗體和抗原的吻合度而調整。

大約從1940年代起，有多個觀察結果顯示，有些蛋白質並不遵守死板的三維構造法則，但它們通常被視為奇怪的特例。本文作者之一當克是最早收集這些例子，並指出法則需要修正的研究者之一。舉例來說，1953年科學家注意到牛奶的酪蛋白缺乏結構，這種柔軟度可能有利幼小的哺乳動物消化；1970年代，科學家發現纖維素原蛋白（fibronogen）有大塊區域沒有固定結構，這個區域和後來找到的其他較小的類似區域對血液凝固很重要。1970年代末，構成煙草鑲嵌病毒核殼（病毒外套）的蛋白質提供了另一個清楚的例子：當病毒核殼空著時，核殼蛋白有大片無結構的區域垂在空腔內。當病毒在受感染細胞中複製時，這種鬆散的狀態能讓剛複製的RNA裝入核殼；RNA一旦裝入，核殼蛋白就會與RNA結合，形成固定的形狀。

在這期間，實驗人員面對無法誘導蛋白質於試管內折疊的情況時，會認為一定有哪裡出錯。他們相信那些胺基酸鏈在細胞環境下將可以找到「正確」的折疊形狀。當研究人員將裝著分離蛋白質的小瓶子放在核磁共振（NMR）光譜儀（研究蛋白質的基本工具）測量時，若得到不明確的數據，他們會解釋成蛋白質沒有折疊好。

這些模糊的數據其實隱藏了豐富的故事。NMR光譜儀是用強大的無線電頻率脈衝來誘導特定元素（例如氫）的原子核同步旋轉。那些原子核的些微頻率差異，與原子核在胺基酸內的位置及胺基酸之間的相對位置有密切關聯，研究人員通常可從頻率的改變推測出有固定結構蛋白質的樣貌。但如果蛋白質沒有折疊，上面的胺基酸動來動去，頻率變化就會模糊不清。

1996年，本文作者之一克瑞瓦奇用NMR來測量控制細胞分裂的p21蛋白質時，注意到一些驚人的現象。根據NMR數據，p21幾乎完全沒有結構秩序可言。胺基酸可以在連接彼此的化學鍵上自由轉動，從沒在特定構形上停止片刻。令人吃驚的是，這樣的p21仍能執行重要的調節功能。這是第一個有力的證據，顯示缺乏結構未必會讓一個蛋白質無用。NMR仍是判定蛋白質折疊或結構秩序的主要工具，輔以其他技術，科學家現在證實許多蛋白質天生就結構紊亂，在布朗運動和本身的熱運動下，分子經常變換形狀，但仍能正常運作。

沒有結構才有功用的蛋白質

大多數脊椎動物都具有的p27蛋白質，是展現這個廣闊新觀點的最佳範例。p27和p21一樣，是調節細胞分裂、讓細胞分裂不會失控的重要蛋白質。NMR顯示，p27非常多變，有些區域可迅速折疊出螺旋狀或片狀構造，然後又快速解開。在大多數的人類癌細胞內，p27的量都減少了；p27越少，病患存活率越低。

P27分子就像細胞分裂的煞車，至少能與六種不同的激酶（kinase）結合並抑制它們的活性。激酶是DNA複製和細胞分裂過程的主要調節者，會幫其他分子加上磷酸根，進而啟動一連串反應。p27分子柔軟呈長條狀，會纏繞激酶，覆蓋住大片區域，包括執行酵素化學活性的反應區，如此便妨礙了磷酸化、阻斷細胞分裂。由於p27構造靈活多變，可以纏繞並抑制不同類型的酵素，科學家常用「隨意不拘」或「身兼多職」來描述這類蛋白質的能力。

從毫無秩序、缺乏結構，到充滿秩序、固定折疊，在蛋白質結構秩序表中，p27幾乎落在完全缺乏結構的那一端，激酶則位於另一端。許多蛋白質介於中間，在有些區域形成特定形狀，部份區域結構鬆弛。例如參與了免疫反應的鈣調磷酸酶（calcineurin），是抗排斥藥物的作用目標，功能剛好和激酶背道而馳，它會移除某些磷酸化蛋白質的磷酸根。它的反應中心位於結構區內，呈現標準的鑰與鎖模式，但它也帶有無結構區，會在細胞不需要去磷酸反應時，與反應區結合，抑制自己的活性，因此鈣調磷酸酶是集兩種蛋白質於一身：結構區執行催化反應，無結構區調節催化功能。

上述例子都是在執行功能時會折疊的蛋白質，不管是自己本身折疊或繞著其他蛋白質折疊，無秩序有時候是蛋白質的一種運作本事，在目前已知的一個例子中，蛋白質無結構區的長度可做為計時器，控制兩個結合區接近的速度，如果無結構區較長，兩個結合區會花較久的時間找尋對方；還有一種蛋白質會靠著沒有結構的特性，穿梭細胞膜上狹窄的孔洞而進出細胞。神經細胞的軸突上也有無結構蛋白質，它們會形成毛刷狀，防止軸突塌陷。

讓人意外的是，有些蛋白質即使在結合後仍維持無結構狀態。不久前任職於加拿大多倫多兒童醫院的米塔格（Tanja Mittag，現在為作者克瑞瓦奇同部門的研究人員），在酵母菌中發現了抑制性蛋白質Sic1，Sic1會有數個小區域不斷黏附結合對象上的結合區然後又脫離，而Sic1其餘部位則維持無結構狀態。

無結構蛋白質也存在於較簡單的生物，甚至病毒也有。有些專門感染細菌的噬菌體得以吸附在宿主的細胞膜上，就是透過可彎曲活動的吸附蛋白來連接噬菌體本體和細胞膜。吸附蛋白比整個噬菌體小，且能快速移動，因此可以隨時調整，找到與細菌的最佳結合位置。

多變的構形極為普遍

全世界的研究人員已找到大約600種蛋白質完全沒有結構或帶有部份無結構區域，也了解它們的功能，但我們懷疑還有更多這樣的蛋白質。畢竟人體內估計有10萬種蛋白質，科學家目前只了解了一小部份，而當克和合作者進行的生物資訊學研究也支持相同看法。

生物資訊學是以早期個別蛋白質的理論研究為基礎。這些研究指出，在細胞合成胺基酸長鏈後，組成的胺基酸決定了蛋白質的折疊方式。體積大、疏水性的胺基酸最後會傾向置於蛋白質內部；相對的，體積小且親水性的胺基酸在折疊後會位於表面。

當克的想法，是比較無構形蛋白質和具有固定折疊形狀蛋白質的胺基酸序列。1997年，當克利用電腦演算程式發現，天生無結構的蛋白質傾向含有較多親水性胺基酸，因此我們可以從疏水性和親水性胺基酸的比例，來預測一個蛋白質會有部份會折疊，或是完全不折疊。

為了探索這些發現的生物意涵，當克在2000年時比對了多種生物的蛋白質。研究人員利用演算法檢查基因組裡含長串親水性胺基酸編碼的DNA，它們對應的蛋白質最有可能具有無結構區。細菌和太古生物（archaea）等最簡單生物似乎較少無秩序蛋白質，但在酵母菌、果蠅和人類等較複雜的真核生物（細胞具有細胞核），無結構蛋白質似乎普遍多了。

2004年，英國倫敦大學學院的瓊斯（David T. Jones）利用類似的方法比對了人類的基因組，發現多達35%的人類蛋白質可能帶有相當長的無結構區，因此有1/3的人類蛋白質有大片區域是不符合鑰與鎖模型的。

我們不清楚造成這種差別的原因，可能的解釋是，鑰與鎖結構特性最適合像酵素活性之類的功能，而無構形蛋白質有利於信號傳遞和調控。簡單的細菌把所有東西都裝在一起，複雜的生物則有細胞核、高基氏體、粒線體等胞器，因此細胞各部位之間需要較多信號傳遞和更複雜的調節，多細胞生物還需要傳信機制來協調不同細胞和組織。以p27為例，靠著蛋白質的靈活，才能讓化學信號順著傳導路徑傳遞：信號密碼就藏在蛋白質的構形、化學修飾（像是磷酸化）和結合的對象（從而抑制或調節它們）。

演化極機密

細菌帶的無結構蛋白質很少，看起來這類蛋白質好像是較晚演化出來的，然而多項研究顯示它們很早就出現了。就拿細菌來說，許多重要的傳信系統採用無結構蛋白質。此外，在演化上很古老、由RNA和蛋白質組成的一些分子機具，其中的蛋白質在與RNA結合之前，大多有無結構區域，或是整個蛋白質都沒有固定的結構，這些古老的複合分子機具包括了在蛋白質製造過程中負責剪接RNA的剪接體，或將胺基酸串連成蛋白質的核糖體。

生命起源的研究也透露出無結構蛋白質的悠久歷史。有一個重要的假說認為，最早的生物是以RNA為基礎，RNA既可催化反應，又可儲存遺傳資訊。在現代細胞中，這兩個角色分別由蛋白質和DNA擔任。然而RNA世界的最大問題是，RNA常卡在沒有活性的構形，難以有效轉變成具催化活性構形。現代細胞裡會有RNA「伴護蛋白」幫助RNA正確折疊，還有其他蛋白質穩定RNA的活性構形，伴護蛋白和穩定蛋白很可能是為了解決RNA折疊難題而演化出來的，它們在未與RNA結合前也都沒有穩定的結構。

分析遺傳密碼起源，提供了更多支持無結構蛋白質早期演化的證據。遺傳密碼是細胞將儲存在核酸（DNA或RNA）中的資訊轉譯為胺基酸序列的一套規則，研究人員相信有些胺基酸是在生命演化初期即已使用，有些胺基酸較晚才用到。驅動蛋白質折疊的大體積、疏水性胺基酸可能是較晚才用的胺基酸。如果沒有變化的話，那些由早期胺基酸構成的蛋白質很可能還維持未折疊狀態。如果這個遺傳密碼演化的觀點正確，最早出現在地球上的蛋白質應該會折疊不佳或完全沒有折疊，後來加入的胺基酸顯然有助於蛋白質結構的形成，提供了酵素反應區鑰與鎖模型的基礎，並讓蛋白質能在百萬年的演化過程中，取代RNA，成為現代所有細胞的催化動力。

新的藥物研發標的

由於蛋白質在生物中的重要性，許多蛋白質與疾病有關並不奇怪；而接納蛋白質天生無秩序的新模型，肯定會對人類疾病的了解和治療產生深遠影響。

首先，有些蛋白質若缺乏結構的話，會造成危害：當細胞製造過量無結構的特定蛋白質時，這些蛋白質可能會凝集成斑塊。科學家懷疑，像阿茲海默症、帕金森氏症和杭丁頓氏症等神經退化疾病，罪魁禍首可能就是大腦內的斑塊。為了避免出問題，細胞似乎需要嚴密監控無結構蛋白質。2008年，英國劍橋醫學研究委員會分子生物實驗室的巴布（M. Madan Babu）在一個涵蓋酵母菌、小鼠和人類的大規模研究中發現，和折疊蛋白質比較起來，細胞會更嚴密地調節無結構蛋白質。

了解無結構蛋白質可能和某些疾病有關，也讓科學家對治療有了新的想法。幾乎所有生物運作都需透過蛋白質之間的交互作用，因此蛋白質長久以來就是新藥研發的目標，不過目前並沒有什麼成功的例子，成效不若以較小分子影響酵素交互作用的方法。當其他蛋白質與無結構蛋白質作用時，大多是提供它們固定用的支點，或許研究人員可找尋讓新藥插入支點的辦法。特別是可阻斷重要癌症抑制基因和它調節夥伴間交互作用的分子，動物試驗顯示這個方法能成功對抗癌症，而人類臨床試驗也正在進行。克瑞瓦奇和同事正研發類似攻擊方法的新藥，來治療視網膜胚細胞瘤，這是一種好發於兒童眼睛的癌症。初期動物測試結果很樂觀，而其他實驗室也正進行類似的計畫。

科學家對蛋白質運作機制的興趣，使得蛋白質功能鑰與鎖模型這種偏見不再穩固。他們認識到有些生物運作，最適合由結構固定的蛋白質來執行，有些則需要靈活多變的蛋白質。蛋白質結構功能新紀元的來臨，很可能會改變我們對生命的認識，或許還能挽救生命。