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科學人新聞

呼叫清道夫

2004/02/24 張孟媛
細胞自殺是生物體發育的重要步驟,然而,要誰來清理屍體?

重點提要

人體一天中,大約會有10億個細胞進行計畫性細胞死亡,既然細胞凋亡這麼頻繁,應該如何處理這些細胞屍體呢?如果處理不當,身體可能就會發炎,造成器官功能異常。現在,台灣的科學家以線蟲為實驗材料,逐步解開了細胞清道夫的運作機制。

有生就有死,是自然界不變的定律。你的身體雖然隨時都在分裂新的細胞,卻同時也有許多細胞死去。不過別緊張,這些細胞的死亡,都是按照生物體發育的劇本演出,在生長、分裂、分化到一定的階段時,它們即在特定的時間點死去,也就是所謂「計畫性細胞死亡」(programmed cell death),或稱「細胞凋亡」(apoptosis)。


人體一天中,大約會有10億個細胞進行計畫性細胞死亡,既然細胞凋亡這麼頻繁,那麼,應該如何處理身體裡的細胞屍體呢?這可是個重要的問題,因為如果任憑死去的細胞堆積在身體內而不處理,細胞壞死後分泌的毒素,可能會引發發炎反應,造成某些器官功能異常。此外,它還可能引起複雜的自體免疫反應,導致「全身性紅斑性狼瘡」(systemic lupus erythematosus)之類的疾病。現在,科學家已經逐漸了解細胞清道夫如何運作。台灣大學分子與細胞生物研究所的吳益群等人,在2003年11月28日出刊的《科學》便發表了最新的重大突破,她以線蟲(Caenorhabditis elegans)為實驗材料,確認了辨識、清除死細胞的機制。


細胞凋亡後的細胞屍體,通常是由「專業的」吞噬細胞,例如巨噬細胞、樹突細胞負責清理;其他如纖維母細胞、上皮細胞、內皮細胞等,也有吞噬死細胞的清理能力。但是剛剛啟動凋亡程式的細胞屍體,大多還維持著細胞的完整性,看起來和正常的細胞沒兩樣;扮演清道夫角色的吞噬細胞,要如何辨識出這些該清理掉的屍體、並展開吞噬的行動?


關於吞噬細胞如何辨識細胞屍體的問題,在1992年時由美國國家猶太醫學暨研究中心的法德克(Valerie A. Fadok)等人解開。她發現,在細胞凋亡的過程中,細胞膜的磷脂質分佈會發生改變,藉此通知吞噬細胞:「來吃我吧!」



凋亡的淋巴細胞(紅色)被扮演清道夫角色的巨噬細胞(綠色)給一一吞下。

構成細胞膜的磷脂質主要有三種,分別為磷脂醯膽鹼(phosphatidylcholine)、磷脂醯乙醇胺(phosphatidylethanolamine)與磷脂醯絲胺酸(phosphatidylserine, PS);它們以親水端在外、疏水端在內的方式,形成雙層磷脂質,構成了細胞膜。在正常的細胞膜中,PS只分佈在雙層磷脂質的內層,但是一旦啟動細胞凋亡機制,細胞膜的這種不對稱性立刻消失,PS跑到外層磷脂質。法德克認為這可能就是呼叫清道夫的訊號,而且吞噬細胞表面也一定有相對應的訊號受體。之後,科學家也陸續發現凋亡的細胞在細胞膜上出現的微妙變化,例如細胞表面的蛋白質CD31構形發生改變、細胞膜帶了正電荷等等;但研究顯示,PS分佈的改變,可能才是凋亡細胞呼叫吞噬細胞的最重要訊號。


2000年,法德克等人終於找到PS受體(phosphatidylserine receptor, PSR)的基因,將之轉植在B淋巴球或T淋巴球上,可表現出對凋亡細胞PS的專一性。接下來的工作,似乎就是證明PSR如何讓吞噬細胞張開大嘴,清理細胞屍體了!


這方面的研究工作,若能在活細胞完成實驗觀察,將是最明確的證據。1960年代建立起的模式動物線蟲,正是研究細胞凋亡的最佳對象。吳益群等人便是以線蟲為實驗材料,確認了PSR的功能,及其讓吞噬細胞展開吞噬動作的分子機制。這項研究的合作團隊,包括了法德克、美國科羅拉多大學薛定等人。



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