Y染色體完成基因定序-科學人雜誌
科學人新聞

Y染色體完成基因定序

2003/07/01 王心瑩
又短又小的Y染色體可不是廢物,它懷有重大的基因秘密。

重點提要

只存在於男性細胞中的Y染色體,終於定序出全部的基因序列了,不只一舉破解了以前認為「Y染色體是基因荒原」的迷思,還發現不可思議的基因修正術!

今年4月,由美英兩國領銜主演、各國共襄盛舉的「人類基因組定序計畫」,宣佈已經完成人類基因組99%的定序工作,而另外的1%由於序列複雜、技術尚難克服,有待大家繼續努力。言猶在耳,兩個月之後就有好消息再度發佈:Y染色體完成全部的定序工作了。過去一向認為Y染色體是一團太複雜的「垃圾DNA」,沒有什麼重要功能,因此在基因組定序計畫中被冷落一旁;其實不只是人類,連果蠅、老鼠的基因組也沒有做Y染色體的定序。但現在Y染色體全部定序完成後,竟然呈現出「水晶宮」般的精巧複雜,不但帶有重要的遺傳訊息,還擁有自然界中最巧妙的DNA修復機制。


Y染色體基因大奇航


這項研究由40多位科學家耗費多年時間協力完成,所提出的兩篇論文發表於6月19日出版的《自然》。這項做為封面故事的精采工作,由美國麻省理工學院懷海德生物醫學研究所的霍華休斯醫學研究中心研究員佩奇(David Page)領導,他先前已就Y染色體在基因層次的演化過程研究多年。其實佩奇等人投入Y染色體定序工作可說是吃力不討好,因為它的DNA序列高度重複(具有這種特性的序列多半是不含基因的「廢物」),就表示很難精確定序,沒想到他們的「大賭注」竟然中了大獎。


染色體到底有何驚人之處呢?讓我們先來看看人類的染色體。人類細胞中有23對染色體,其中22對為體染色體,每一對之中有一條染色體來自母親,另一條來自父親,可稱「同源染色體」,彼此配對(如右圖)。除此之外,女性細胞中有兩條X染色體,男性細胞之中則有一條X染色體和一條Y染色體(如左圖),由於X與Y染色體大小相差懸殊,是兩性遺傳物質差異最顯著之處,因此稱這對染色體為「性染色體」,它們應源自一對古老的體染色體。


細胞進行減數分裂時,同源染色體之間會有基因交換、重組及變換(conversion)的過程,以減低壞突變存留下來的機率,維持遺傳上的完整性。但是Y染色體是唯一沒有同源伴侶的染色體,只有X染色體的一半大,沒有人跟它變換及重組基因,就演化上的觀點來說,Y染色體應該會逐漸因突變太多而毀壞,有人甚至預測它會在1000萬年內完全失去功能。但它真的很沒用嗎?佩奇等人認為,一定要深入了解其序列特性才會有答案。


由於Y染色體上有很多重複的DNA段落,而且彼此非常類似,因此研究人員必須將DNA分成小段,再複製很多份,重複比對其間的微小差異,才能降低出錯的機率。此外,他們只取用一位男性的Y染色體樣本,以免個體間的差異產生更多的變數,徒增混淆。多虧有美國聖路易華盛頓大學醫學院基因組定序中心的威爾森(Richard K. Wilson)和沃特森(Robert H. Waterston)領導多位研究人員,花費了兩年的時間,終於將全部序列定出。他們這次所使用的技術,將可應用在其他同樣困難的基因定序工作上,是實驗技術的重要突破。


解讀基因訊息

Y染色體只剩下一小部份會與X染色體配對。2003 Howard Hughes Medical Institute

解讀出來的Y染色體約有50百萬鹼基對(Mb),主要由兩類序列拼湊而成,包括不含任何基因段落的異染色質(heterochromatin),以及會表現可用基因的常染色質(euchromatin);常染色質部份有23Mb,但只含有78個基因,就比例而言是很低的,也難怪過去認為它是廢物了。研究人員將Y染色體上的常染色質這個獨一無二的段落,稱為男性特有區域(male specific region, MSY)。MSY由三大類序列組成,分別為X退化序列、X轉位序列及擴增序列。X退化序列是從X與Y染色體的共同的祖先承襲下來的序列,可明顯看出Y染色體從祖先體染色體漸次退化下來的過程。X退化序列之中還留有27個與X染色體有關的基因,在身體各處的細胞內都會表現蛋白質。


X轉位序列則仍與X染色體長手臂中央的一段序列Xq21有99%的相似,應該是300~400萬年前,X與Y染色體之間發生顯著的基因轉位現象(由X跳到Y上面)所產生,約發生在人類與黑猩猩的祖先在演化道路上分道揚鑣之後。X轉位序列中只剩下2個基因,且X與Y之間已經沒有基因的重組或轉換了,是基因密度最低、重複序列最多的部份。


第三個部分,擴增序列(ampliconic sequence),是這項研究最重大的發現。擴增序列裡有一大堆不斷重複的DNA段落,竟然以前所未見的「迴文」(palindrome)形式存在,總共有10.2Mb,散佈在Y染色體的長手臂和短手臂上。所謂迴文,即不管從頭讀到尾或從尾讀到頭,字母順序都一模一樣,例如madam或level,而若是寫成句子,如「上海行船人船行海上」,就是技巧高超的文字遊戲了。同樣原理,以迴文形式存在的基因,其兩股DNA一股從頭到尾讀、另一股從尾到頭讀,序列字母完全相同,其精巧程度可見一斑。


萬一有基因發生突變,便可與另一手臂上的相近基因配對、轉換。c2003 Howard Hughes Medical Institute

佩奇等人發現,這種序列大有玄機,每一個擴增基因都有偶數個複本,即數目都有2個、4個或6個以上,整個Y染色體就像一個裝滿了鏡子的大廳,走進去可以看到一大堆的自己!顯然Y染色體為了克服沒有「伴侶」的問題,發展出極度精巧的基因構造,在自己身上就有許多複本基因可供配對,所以,一條手臂上的基因,只要跟另一條手臂上的基因做轉換就行了!有了這種Y-Y基因轉換(Y-Y gene conversion)機制,加上迴文基因一定排成頭與頭相對或尾尾相對,那麼就算缺乏同源染色體也沒關係, Y染色體還是可以在一定程度上維持遺傳的完整性。


還有一件很有趣的事,擴增序列內的迴文基因幾乎只在睪丸細胞裡才表現(與X轉位基因會在身體各處表現是不一樣的),顯然對於精子的形成非常重要,一旦這些基因發生問題,男性就很可能會不孕了。這是因為Y染色體從原本與X染色體的共同祖先演化下來,先經過一番退化過程,產生X轉位序列和X退化序列,然後部份的X退化序列與其他體染色體上負責決定男性生殖功能的基因結合在一起,才演化出擴增序列來。歷經這麼多次重大的基因變化事件後,與X染色體漸行漸遠,如果缺乏「保命」的基因修復機制,便可能因突變太多而失去功能。自然界的演化結果常常讓人不禁讚嘆,Y染色體發展出特殊的機制,加上部份基因只在形成精子時表現,為自己創造出獨一無二的價值,就不會在演化的洪流中消失無蹤了。


不過,此種Y-Y基因轉換到底有多頻繁?由於Y染色體一條手臂上的迴文基因發生突變,經由轉換也會使得另一條手臂上的另個基因有所變化,而科學家只不過計算MSY上一段5.4 Mb區域的變化,就發現每個新生男嬰會與父親有600個鹼基對的差異;由於其他全部染色體的突變機率加起來也只有約每個人100~200 個鹼基對,顯示Y染色體的基因動態變化確實相當頻繁。在《自然》的第二篇文章中,佩奇等人還拿人類和黑猩猩的Y染色體序列來比對,在兩個物種身上都可看到同樣的轉換現象,甚至親緣關係更遠的大猩猩和巴諾布猿也有少數迴文基因。佩奇以前便曾研究前述的Y染色體分子演化過程,方法是選擇幾個DNA段落來做比較,現在有全序列在手,回頭驗證過去的推測,基本上大致是正確的。


性染色體具有只此一家、別無分號的許多特點,展現出近300萬年的時間裡,Y染色體透過特殊演化策略而存活下來的蛛絲馬跡。看著此般不可思議的細緻構造,想必基因組還有許多有趣的地方值得更深入研究。



【延伸閱讀】

《自然》特別將此次Y染色體定序結果製作成專輯,放在網站上免費閱覽,並有數篇新聞與評論可供參考。


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