「你要問生命的秘密是什麼？但原則上我們已經知道生命的秘密了。」這是法國生物學家莫納德（Jacques Monod）在記錄分子生物學發展史的《創世第八天》中，對該書作者賈德森（Horace F. Judson）所說的話。莫納德因為發現了基因調控的方式，在1965年獲得諾貝爾生醫獎。自從1953年遺傳物質DNA的雙螺旋結構揭露以來，分子生物學的進展一日千里，莫納德的話很能代表當時一些科學家的樂觀看法。

不過，一門科學研究得越深入，所發掘到的問題往往越多。隨著DNA複製方式解開，證實當初對於雙股DNA複製半保留的說法正確，卻又引發新的問題。原來，DNA複製的時候，無法憑空開始，需要一段RNA做為引子，接在引子後端開始加入新的DNA，爾後這段RNA將會移除，造成最末端一段DNA成為單股。這種複製方式對於大部份原核生物來說，不成問題，因為它們的DNA是環狀的，合成的時候會繞一圈，接回一開始合成的地方。但是真核生物的染色體DNA是線狀的，俄國科學家奧洛夫尼可夫（Alexei Olovnikov）和華生（James D. Waston）在1970年代早期就指出，照這個方法，DNA每次複製之後，都會變短一點。長久下來，染色體中的基因也會跟著消失，這對生物是致命的傷害。但是，實際上並沒有觀察到這個現象，一定有某種機制來維持染色體的長度。

常有先見之明的美國科學家麥克林托克（Barbara McClintock，1983年諾貝爾生醫獎得主）在1930年代就以人為的方式打斷染色體，她發現染色體的斷裂端會彼此連接在一起，形成異常的染色體，但是完整的染色體不會有這種現象。她推測染色體的末端具有某種特殊的結構，能夠保護染色體，讓染色體不會彼此連接。現代遺傳學奠基者之一的繆勒（Hermann J. Muller，1946年諾貝爾生醫獎得主），在同年代也有類似的發現，他將染色體末端的特殊結構命名為端粒（telomere）。隨著分子生物學家的眼光逐漸從原核生物系統擴大到真核生物系統，端粒也越來越受到重視。

端粒是真核生物才有的結構，每個細胞中數量有限（人類細胞中不到100個），研究不易。1970年代中期，美國耶魯大學的蓋爾（Joseph G. Gall）發現，原生動物四膜蟲（Tetrahymena）有許多線狀核糖體DNA（ribosomal DNA，用以轉錄出核糖體中的核糖體RNA），兩端都有端粒（總數約有四萬個），就像是微小的染色體一樣，能夠複製。他的博士後研究員布萊克本（Elizabeth Blackburn）長於DNA定序，她發現四膜蟲的端粒DNA是重複數十次的TTGGGG序列。

這樣短的序列重複數十次，一般的生物科系學生都可以看出其中必有玄機。主要的問題有兩個，首先是功能問題：這樣的重複序列就能夠維持染色體的完整嗎？接下來是方式問題：四膜蟲核糖體DNA可以持續複製，並不會縮短，那麼這種序列重複的次數是如何維持的？首先需要解決第一個問題，因為這個問題的答案如果是否定的，那麼第二個問題的重要性便大為降低。

1980年，美國哈佛醫學院的索斯達克（Jack Szostak）在一場研討會上與布萊克本相遇。索斯達克研究的是酵母菌的遺傳學，他注意到線狀的DNA注入酵母菌後，很快就會被分解掉；四膜蟲核糖體DNA也是線狀的，在四膜蟲中卻安然無恙。於是他向布萊克本提議合作一個大膽的實驗：把四膜蟲核糖體DNA末端的重複序列接到其他的DNA兩端，然後送到酵母菌中，看看會如何？

會說這個實驗大膽，是因為酵母菌和四膜蟲雖然都是單細胞真核生物，親緣關係卻非常遠。前者是真菌，而後者屬於原生動物，而且具有兩個細胞核，小核中的基因負責生殖、大核中的基因負責代謝，線狀核糖體DNA就位於大核中。索斯達克說：「我們都不太認為這個實驗會成功，因為四膜蟲和酵母菌親源關係實在太遙遠了。不過，我們手上有所有必要的材料，而且實驗技術也很簡單，所以我們決定就來試試看。」實驗的結果卻是成功的，兩端具有TTGGGG重複序列的線狀DNA，能夠在酵母菌中維持並且複製，可見得端粒中的重複序列的確有維持染色體完整的功能。

索斯塔克的團隊更利用這樣的重複序列，創造出「人造染色體」。一段夠長的DNA只要具備染色體中心粒的結構、複製起始點、兩端加上端粒特有的重複序列，送入酵母菌細胞中，酵母菌就會視其為一般的染色體，不但能加以複製，在細胞分裂的時候也會分配到子代中。這項技術的發展讓科學家能夠操控如染色體那麼長的遺傳物質，對於基因組分析與定序而言是突破性的進展。

意料之外的發現還不只如此。兩端加上四膜蟲端粒重複序列的DNA送進酵母菌後，酵母菌會在這些外來線狀DNA的兩端，加上酵母菌染色體端粒特有的重複序列，而這個序列並非TTGGGG，不過也含有大量的鳥糞嘌呤鹼基（guanine，代號為G）。顯而易見的，細胞的某種機制會把重複的序列加到端粒上，好維持端粒的長度。找出執行這個機制的酵素，便是端粒研究下一個重要目標。

當時端粒的研究才剛起步，標準的實驗方法還在建立當中，在這樣薄弱的基礎之上，要找尋一種從來沒有見過、理論中的酵素，自然是一項艱鉅的任務。挑下重擔的是布萊克本的研究生葛瑞德（Carol W. Greider，目前是美國約翰霍普金斯醫學院教授）。奇蹟也好、巧合也罷，但主要的原因應該是努力不懈，她在1984年的耶誕節當天，確定了四膜蟲的萃取液中具有將TTGGGG序列重複加到端粒末端的活性。這種負責延長端粒長度的酵素稱為端粒末端序列轉移（telomere terminal transferase），簡稱端粒（telomerase），這是一類「含有RNA的反轉錄」。一般轉錄的過程是以DNA為模版，由RNA複製轉錄出RNA。反轉錄的過程則是倒過來，反轉錄以RNA為模板，合成出新的DNA。有些以RNA為遺傳物質的病毒，在複製的過程中，會以反轉錄將病毒自己的RNA反轉錄成DNA；再轉錄成RNA。不過端粒只會以自己具備的RNA當做模版，在DNA末端加上重複的序列，所以即使送入酵母菌中的線狀DNA兩端帶有四膜蟲的端粒重複序列，新加上的端粒序列卻是酵母菌的。

端粒的發現與研究，解釋了端粒保護染色體的方式：DNA的確會因為複製的過程而縮短，不過每次減少的都是端粒的重複序列。而端粒則可以把端粒減少的重複序列加回來，以維持端粒的完整。索斯達克的團隊也找到端粒無法作用的酵母菌突變株，這種酵母菌的染色體隨著每次細胞分裂，端粒就會越來越短，最後失去保護染色體的能力，酵母菌就會死亡。至此，端粒的基本功能和維持方式已經解開，索斯達克、布萊克本、葛瑞德因此在2009年獲頒諾貝爾生醫獎。

早在1960年代，美國生物學家黑弗利克（Leonard Hayflick）研究體外培養的人類細胞時，發現細胞最多只能分裂50次左右，之後就不再分裂，這個次數就稱為「黑弗利克極限」（Hayflick limit）。隨著端粒研究的進展，科學家發現人體內大部份的細胞中都沒有端粒的活性，或是活性非常微弱，因此細胞持續分裂、當端粒減短到某種程度，便開始老化，甚至進入細胞凋亡（apoptosis）的程序。但是，90%的癌細胞卻有端粒的活性，不受這種限制，得以無限分裂。

端粒與細胞壽命有關，也和人體壽命有關係，例如年長者的端粒平均來說，就比兒童的短，這樣的發現當然引起許多矚目，再加上端粒與癌症的關聯，使得這個領域在20年來蓬勃發展，每當有重大的發現，媒體便以聳動的標題，宣稱延長壽命的關鍵已經找到了。在癌症的治療方面，由於成人體內的細胞中除了少數種類（例如白血球、生殖細胞、幹細胞、毛囊細胞），端粒的活性大都很弱，因此端粒的抑制劑或許是理想的抗癌藥物... ...