科技創新

用橡膠製作超微型晶片!

2002/10/01
所謂「奈米科技」的指導原則就是「東西越做越小」。什麼,軟軟的橡膠也可以用來做超小的奈米晶片?

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懷特賽斯(George M. Whitesides)是漸具雛形的奈米科技界的泰斗。這位美國哈佛大學化學教授已經擘畫願景,想製造出只有幾個原子大小的東西。不過,懷特賽斯可不想讓他的工作只限於學校的實驗室,即使他的實驗室大到有40位研究生與博士後研究員。


他已經創立了一家公司,專門用軟材料來製作微米與奈米尺度的元件,以便幫助製藥產業對生物樣品進行測試。懷特賽斯與同事發明的這種「軟微影技術」(soft lithography),是大量製作微小結構的全新方法之一(參見本刊9月號〈打破晶片鑄模的極限〉)。


這項軟微影技術,是從1980年代初期懷特賽斯與美國伊利諾大學的努索之研究衍生而來,他們把高度排列整齊的「自組單層分子膜」(self-assembled monolayers, SAMs)中的分子製成薄膜。這些研究約在10年前引起美國國防部高等研究計畫署(DARPA)的注意,該局當時正開始研議替代傳統微影術的方案,以把電路圖布在微晶片上。拿了DARPA的經費,懷特賽斯和他的學生買了一個刻有哈佛校訓的普通橡皮圖章,用一種叫硫醇(thiol)的有機分子當作印泥,然後在一個很小的面積上印出「真理」(veritas,即哈佛校訓)字樣。半導體業界對於用分子來打印極度置疑,懷特賽斯回憶當時的一般看法:「你連做個一公分見方的東西都有困難了,哪還能做更小的東西呢?」


一直到喬哈里從橡膠製品廠商「道康寧」來到懷特賽斯實驗室做研究,建議研究小組使用矽酮之類的物質,例如聚二甲基矽氧烷(PDMS),之後,他們的努力才有了實用性。一群研究生接著證明,用上PDMS的一種鑄模技術,可以造出小至10奈米的結構。


軟微影術可用來做一些傳統微影術辦不到的事,像在曲面上模塑、印刷圖案,就跟在平面上一樣。不過它可不見得適合做微晶片,因為晶片是層疊而成,而此技術中使用的軟物質可能會使層與層間排列不齊。可是透過哈佛醫學院同事英柏教授的協助,懷特賽斯證明,軟微影術可以做出能在生物實驗中盛放液體的微管與小室。其最大的好處是在價格上頭:傳統的微影術可能得耗上數週時間、花費上千美元去打造一個印章或模子,但是「我們只消隔夜就可辦到,而且幾乎花不到一個子兒。」懷特賽斯如是說。用來做生物測定(bioassay)的模子可以快速製作並進行測試,而且還可重複製造,以便改進實驗。


1998年底,當時懷特賽斯的一位博士後研究員羅伯茲,問他這位前老闆可否給些主意開家公司。懷特賽斯回他說:「這你可找對人了。」於是,兩個人就從美國波士頓地區的友人處,募到了「表面羅技」(Surface Logix)這家公司的首筆百萬美元資金。從那時到現在,該公司已穩穩籌得4000萬美元。


表面羅技公司使用軟微影術來製作生物測定設備,製藥公司也開始檢視這些初期的系統了。懷特賽斯舉例說明一種用來輔助新藥篩選的測試法。他們可以利用軟微影術製造一片東西(見右圖),上面戳有數百個直徑10~100微米的小孔,然後將之覆蓋在另一表面上。研究人員把哺乳動物細胞放入這些微型的鑄造空腔中,再將測試用藥注入個別洞孔內。接下來剝掉橡膠片,細胞便定位在下表面上。由於不再受阻,細胞便開始爬動。可是細胞要想移動,它就必須合成細胞骨架,利用這種纖維網絡才可支撐其結構。


懷特賽斯說:「如果有化學藥品會抑制細胞骨架的建構,那細胞就動不了。」一種叫作「太平洋紫杉醇」(Taxol)的治癌藥就能抑制細胞骨架成長,所以這種生物測定法就提供了一種方法,可以尋找藥效類似紫杉醇的藥物。軟微影術也可用來將大量的蛋白質和分子印到某些表面上,用來檢測何種化學藥品可以與它們結合。用在這種測定法中的表面化學,是美國芝加哥大學的密克西荷的研究成果。


到目前為止,表面羅技公司做出來的結構尺寸從500奈米到數百微米,等到技術成熟,該公司預期可製作出小於100奈米的元件。這些奈米結構或許可以讓少數分子沾附到表面上,就可作為生物武器系統的偵測器,此應用將使來自DARPA的經費源源不斷滾入。懷特賽斯與羅伯茲又另組一家叫「EM羅技」(EM Logix)的公司,專以軟微影術製作尺度較大、供光學及電子零件使用的儀器。可資應用的項目與日俱增,懷特賽斯說:「這對精製有序的物質來說,絕對是個嶄新的路徑,所以全球仍在摸索如何充分運用它。」


除了用來孵育一家家的公司外,懷特賽斯在軟微影術方面的工作,也為美國加州理工學院的一位年輕教授帶來靈感。33歲的奎克(Stephen R. Quake)並未立志做個微米或奈米製程的改革家。身為生物物理學家,他原先有興趣的是利用軟微影術來為單一分子造影。1999年,他還和史丹佛大學的同學合開了「真菌檢測公司」(Mycometrix),專門把分子一個個分離開來並觀察之。可是在製作裝置以便進行此項工作時,軟微影術的其他用途開始引起他的高度興趣:他稱之為「流體積體電路」。真菌檢測公司利用該項技術打造了由成千上百的活瓣、幫浦與管道組成的網路,這些微流體系統,基本上就是「晶片上的實驗室」,因為只需要微量的液體,它就可以進行從純化、分離到檢測的每一個步驟(見右圖)。


奎克的系統可以做細胞分類、進行聚合?連鎖反應以放大DNA,也可以培養蛋白質晶體。利用軟微影術做出的微流體元件,跟生物系統的相容性更高,且比其他用矽與玻璃做的微流體裝置便宜。奎克也建構起由管道與裝置構成的三維網路,流過上層管道的空氣或水,會往下對一連串的薄膜施壓,而三片薄膜會一個挨一個對下方管道內的液體加壓。奎克把這幫浦比擬成有人踩在花園的澆水管上,使液體噴流而出。


真菌檢測公司後來改名為「流達」(Fluidigm),開始在蛋白質結晶晶片上施展微流技術,這可以為蛋白組學(對蛋白質的交互作用進行編目分類的研究)帶來蓬勃發展。只要3微升的蛋白質,就足可供144個實驗用。從最初原料中只取1奈升的液體,跟不同比例化學試劑混合反應,就可以用微流體系統決定出培養蛋白質晶體的最佳條件。根據奎克的說法,在微實驗室長出來的蛋白質結晶,傳統技術是做不出來的。


流達公司由奎克在史丹佛的同學沃興頓經營,目前已經累積5000萬美元的資本,而且已簽約提供微流體系統給葛蘭素史克藥廠等客戶。但對奎克來說,他寧可留在實驗室。他說:「我最喜歡做的事,就是和加州理工學院的小組一塊兒做研究。我愛死了學校中毫無拘束的環境。」但事情總是一波波相生相長的。奎克已預見其實驗室將做出軟微影術的其他應用,像是隨身檢測包或燃料電池的元件等。這一串的應用,將把該科技遠遠推離生物學範疇。


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【欲閱讀更豐富內容,請參閱科學人2002年第8期10月號】


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