翁啟惠的醣分子世界-科學人雜誌 Back to Top
特別報導

翁啟惠的醣分子世界

2008-09-01 李名揚
「我不要做me too的研究!」 正是這種信念 推動翁啟惠進入 艱難複雜的醣分子領域, 經過多年抽絲剝繭, 現在總算對醣分子 有一些初步了解,並 得以應用到 各種疾病的診治。

很多人喜歡用「大器晚成」來形容中研院院長翁啟惠,因為他31歲才赴美留學,但更多人好奇的是,他34歲便獲得麻省理工學院(MIT)化學博士學位,拿到博士12年後,就當選中研院院士,更在2003年回台灣後,快速帶領團隊做出一系列成果。他是怎麼做到的?


翁啟惠1948年出生於嘉義縣義竹鄉,小學四年級之前,他的功課並不好,到了小五才突然開竅,成為班上唯一考上台南一中初中部的學生,後來又直升高中部。此時他對化學產生興趣,並獲得保送清華大學化學系的機會,但因家人希望他讀醫科,於是高三下學期他放棄保送資格,轉到要考生物的丙組,卻沒考上台灣大學醫學系,只好進入第二志願台大農化系。事後回想,他很慶幸當年沒考上醫科,因為「自己可能無法成為一位好醫生」。


但翁啟惠並不喜歡農化系的課,本來要轉化工系,又不喜歡工程,所以只好留下來。這段時間他並沒有專心於課業上,而是廣泛閱讀,整天胡思亂想,尋找自己的興趣,最後還是決定畢業後回到自己最喜歡的化學領域,跟隨台大化學系教授王光燦研究蛋白質合成。


翁啟惠跟隨王光燦八年(台大化學系一年、中研院生化所七年)才出國留學,前三年他其實就申請到美國的大學,但總覺得還不清楚自己的興趣,於是決定留在台灣跟著王光燦做研究,一方面摸索方向,同時修讀台大生化科學所碩士班;31歲時他出國留學,雖然起步比較晚,但由於過往研究表現傑出(已發表35篇論文),不但在中研院留職留薪,還成為第一位以全額獎學金直接進入MIT化學系攻讀博士的台灣學生。


雖然研究了八年的蛋白質化學,但翁啟惠認為這個領域已經逐漸成熟,繼續做下去也沒什麼機會獲得重大創新突破了。他知道MIT化學系教授懷特賽茲(George Whitesides)正在研究酵素有機合成,將來可能可以應用在複雜分子(包括醣分子)的研究上,就決定跟著懷特賽茲,研究以酵素為主的新化學合成法。


翁啟惠到了MIT才真正確認自己的興趣,於是夜以繼日地工作,連假日都進實驗室。他說雖然當時身體感覺很疲倦,但心情卻很亢奮,希望趕快獲得成果;一旦有新發現,更覺得一切都值得了。他只用了三年就獲得博士學位,原本該回到中研院履行留職留薪的契約,但中研院剛好沒有職缺,當時台灣的大學也沒有生化科學所博士班,因此他決定留在美國。王光燦為了勸他回台,特地飛去美國,但聽了懷特賽茲的一席話:「翁啟惠如果留在美國,會成為不得了的大學者。」才打消念頭。翁啟惠還為此賣掉台北的房子,把三年的薪水還給中研院。


因為好奇而跨入新領域

翁啟惠先在哈佛大學做了一年博士後研究,1983年到德州農工大學化學系擔任教職,繼續利用酵素合成複雜分子的研究,並將重心轉移到最複雜的醣分子合成上。他選擇進入這個領域純粹是因為「好奇」,因為他知道醣分子非常複雜,難以用人工的化學方法合成,但認為一定有生物方法可以合成;而且應該不只能合成天然存在的生物分子,也可以合成自然界中不存在的分子。他利用當時剛問世的遺傳工程技術,將酵素的基因植入大腸桿菌,讓大腸桿菌產生特殊的酵素,並藉由改變此酵素的胺基酸序列,創造出新的酵素來合成非自然界的新分子。翁啟惠自認是化學家,然而遇到用化學做不到的事,他就結合化學與生物方法做出來。

由於醣分子的高度複雜性(見50頁〈複雜的醣分子〉),科學家比較少花心力在上面,而專注於DNA、蛋白質的研究。但人體內有90%以上的蛋白質都和醣分子連接在一起,形成醣蛋白,翁啟惠認為其中一定有道理,只是還沒有人知道,於是他決定選擇醣分子做為研究題目,因為這是關鍵問題,只要解開謎團,就可以進入全新的領域。至於困難度,倒不是他在意的問題,他說研究工作面對的就是「未知」,「我的大部份研究都失敗,但總會有新方向出來,可以進行下一步研究。」


選了這個題目,最大的困擾是不易申請到研究經費,因為當時沒有人知道醣為何會和蛋白質連接在一起,翁啟惠也說不出醣和疾病的關係。幸好他在MIT的三年努力,建立了他口中的「幸運」,因為他在那三年發表了20多篇論文,是一般博士生的7~8倍,研究成果相當傑出,使他在1985和1986年連續獲得美國生物醫學西樓學者獎和美國總統青年化學家獎,這兩項大獎的獎金提供他充份的研究經費,讓他可以放手去做研究。


「一鍋式反應」留名科學史

翁啟惠在德州農工大學四年即升為正教授,1989年應史丹佛大學之聘擔任教授,在前往加州看環境的回程,順道去聖地牙哥的斯克里普斯研究院演講,演講一結束,院長就提出一份條件優渥的合約,希望聘請他擔任新成立的化學系主任。翁啟惠考慮到斯克里普斯研究院在生物醫學領域非常知名,雖然沒有研究化學的經驗,但應該很有潛力,就決定受聘,但婉拒行政職,只願意當講座教授,專心從事研究。

翁啟惠在斯克里普斯研究院待了14年,逐漸解開醣分子的秘密。他發明的「一鍋式酵素反應」,是首次採用生物方法合成複雜的醣分子,而且到現在為止,仍是唯一可大量合成寡醣的方法。


人體細胞表面醣蛋白上的醣分子是寡醣,每一種寡醣中的各個單醣有其特殊連接方式,若連接方式錯誤,就無法成為正確的寡醣。自然界是用酵素讓單糖結合為寡糖,翁啟惠模仿天然的合成法,先徹底了解酵素與單醣之間的關聯性,然後找出適當酵素來活化單醣,再用另一種酵素將已活化的單醣連接起來,這樣只要將正確的單醣和酵素都放進一個鍋子裡,就可合成所需的寡醣。


這種用酵素合成的方式,雖可大量合成,但其困難點在於不易取得足夠多種的酵素來合成全部可能的天然產物,並且難以合成出非天然的產物。因此翁啟惠發明了另一套「程式化一鍋式多醣合成法」,用化學而非生物方法來合成寡醣,可以合成任何一種天然或非天然的寡醣,雖然量不大,但已足夠進行後續實驗。


以傳統化學方式合成特定寡醣時,必須先將每一單醣分子上不需作用的連接點用保護基「罩」起來,只留下可反應的連接點,讓兩個單醣結合成雙醣,如此反覆操作,才能得到所需的寡醣,過程非常繁複,合成一種寡醣約需1~2年時間。


人體內有九種重要的單醣,翁啟惠發現任一種單醣若加上不同的保護基,反應活性也會改變,於是他為每一種單醣都設計了20~30種安裝保護基的方式,做出各種活性高低不同的單元(building block,已安裝保護基的單醣),然後將這些統統輸入電腦,建成資料庫。


當要合成某種天然或非天然的寡醣時,只要將該寡醣的結構輸入電腦,電腦就會自動研判要用哪些單元混合,然後在室溫下將適當的單元置於同一鍋中,並加入正確的起始劑,就可讓活性較高的單醣彼此先結合,接著按照順序和活性較低的單醣連接起來,就合成出來了。


翁啟惠發明的兩種一鍋式合成法,都只需要幾分鐘時間就可以合成寡醣,比從前的1~2年大幅縮短,因此使得非常複雜的醣類研究變得可以進行,也開啟了全世界醣分子研究的熱潮。


集中焦點,繼續深入


翁啟惠回國後先擔任中研院基因體中心主任,後來接任院長,行政負擔沉重,因此他把焦點集中在三個主題。


第一個研究主題是釐清醣類與癌症以及抗藥性細菌、病毒的關係。翁啟惠指出,乳癌、卵巢癌、攝護腺癌、大腸癌、胰腺癌及肺癌等癌細胞表面,都有一種含六個單醣分子的醣酯質Globo H存在,他發展出的乳癌疫苗中含有高濃度的Globo H,能刺激人體產生大量抗體,引導免疫系統攻擊帶有Globo H的癌細胞。這項研究在2002年進行第一期人體實驗,有80%的乳癌末期患者體內癌細胞被殺死且五年內未復發,他希望近期內能在台灣展開第二、三期人體實驗。


另一方面,日本的科學家在1995年發明了α-GalCer這種藥物,在小鼠身上可刺激自然殺手T細胞攻擊癌細胞,但因會抑制人體的免疫反應,因此在人體內無效。翁啟惠用電腦模擬設計出40多種結構類似α-GalCer的醣酯質,從中找出可提高人體免疫反應者,不但可做為乳癌疫苗的佐劑,也可刺激專一性T細胞攻擊乳癌細胞,提高抗癌功效。


不過翁啟惠更希望找到對付乳癌幹細胞的方法,因為癌幹細胞可能造成癌症的復發和轉移,目前他已和基因體中心陳鈴津合作發現Globo H及其前驅物、由五個單醣組成的醣酯質Gb5在乳癌幹細胞表面都存在,這將是下一階段的研究重點。


翁啟惠的第二個研究重點是醣晶片。癌細胞和病毒所產生的蛋白質,都會連接一些特殊醣分子成為醣蛋白,不論癌細胞轉移或是病毒入侵人體細胞,都要靠這些醣蛋白,因此只要在血液或唾液中檢驗到這些特殊醣分子的抗體,就知道受檢者罹患何種疾病。醣晶片就是用來檢測病患血液或唾液中是否含有特殊醣分子的抗體,目前已經找到600種特殊醣分子,除了用於檢測癌症外,還能檢測愛滋病和禽流感。醣晶片最大的挑戰在於靈敏度必須極高,因為血液或唾液中特殊醣分子的抗體濃度可能非常低。


最後一個研究重點是設計分子探針來監測細胞內的醣化過程,找出癌細胞與癌幹細胞表面特殊的醣分子。翁啟惠先合成「類醣物質」,讓癌細胞吸收後用來製造醣蛋白,然後添加特製的試劑,讓類醣物質發出螢光,就可以追蹤癌細胞醣蛋白的生成、移動,以偵測在不同生理、病理環境中,蛋白質加上醣分子的情形,進而研究醣與癌細胞病變、擴散之間的關聯性。


在多種癌細胞中,岩藻醣和唾液酸的含量都特別高,因此翁啟惠做出這兩種醣類的類醣物質,並用它們找到癌細胞製造的醣蛋白,現正在分析其分子結構。


翁啟惠指出,乳癌疫苗和醣晶片都是較貼近應用面的研究,很快就能用於醫療,而分子探針則是基礎研究,但若能從分子探針找出癌細胞製造醣蛋白的途徑,未來就有機會更了解癌症,幫助患者早期發現與治療。


翁啟惠說起話來慢條斯理,原因是他凡事都要思考清楚才會說出口,這正反映出他謀定而後動的性格;可是他一旦決定了方向,就不畏一切阻撓,奮鬥到底,所以才能在複雜的醣分子科學領域開花結果,成為懷特賽茲當年所預言的「不得了的大學者」。


跟翁啟惠熟了的人,都知道他在嚴肅的外表之下,有時也喜歡講一些笑話,只是翁啟惠常常自己先笑場,像極了一個天真的大男孩,完全看不出是國際醣分子權威、中央研究院院長。也許就是本著赤子的好奇心,讓他能找出最重要的研究題目,做出最頂尖的實驗成果。



# 關鍵字:特別報導醫學翁啟惠
更多文章
活動推薦更多
追蹤科學人