科學人剪影

對抗孟德爾學說的獨行俠

2008/02/29 史瓦米那尚(Nikhil Swaminathan)
科學家試圖運用標準遺傳理論的方法,來尋找導致自閉症的基因,但成效並不佳。威格勒認為他知道原因在哪裡,也了解為何這種疾病會在同一家族中持續出現好幾代。

重點提要

科學家試圖運用標準遺傳理論的方法,來尋找導致自閉症的基因,但成效並不佳。威格勒認為他知道原因在哪裡,也了解為何這種疾病會在同一家族中持續出現好幾代。

若問及威格勒(Michael Wigler)有關自閉症的遺傳基礎,他會告訴你,那些用在多人受同一疾病影響的家族、追查致病突變的標準遺傳方法,對自閉症是沒有用的。雖然大多數科學家認為,環境的影響與這個疾病的發作有關,自閉症還是有很強的遺傳因素:同卵雙胞胎中,如果其中一個是自閉症患者,另一個將有70%的機率會罹病,比起在異卵雙胞胎和一般手足中觀察到的數字,高了將近10倍。但是在花費了多年時間及大量金錢後,仍無法成功找出與這個疾病相關的基因。


威格勒是遺傳學家,服務於美國紐約州長島的冷泉港實驗室,對他來說,解開自閉症遺傳秘密的關鍵在於「自發性突變」,這種源自父母親生殖細胞系的變異,對後代是新的。他在2007年指出,自發性突變引發了某些自閉症病例,並為這個疾病的遺傳方式提出了一個具爭議性的理論。其中的內容包括女性罹患自閉症機率是男性的1/4,可能會攜帶這種疾病的遺傳,然後再傳給她們的子女。


威格勒認為,傳統的遺傳學研究已經失敗了,因為他們網羅了有一個以上自閉症患者的家庭,尋找遺傳密碼中各種單一鹼基的變異。這些被認為會影響神經連接的變異,可能是一個鹼基的加入、除去或取代所形成,這種現象稱為單核酸多型性(SNP)。在自閉症的研究中,查明患者共有的SNP,能幫助科學家確定誰會有較高的患病風險,或是誰會將它傳給下一代。


但問題在於不同的研究小組甚少指向同一群基因的相同地方,結果在基因組的23對染色體中,有20對的某些區域(或稱基因座,loci)都跟自閉症有關。一位15歲自閉症男孩的母親艾弗森(Portia Iversen)說:「我們覺得SNP的研究就像是到了窮途末路。」她也是「現在治療自閉症」(Cure Autism Now)這個倡議團體的創辦人。


今年60歲的威格勒解釋說:「人們在這裡實在是踢到了鐵板。研究SNP的人處理這個問題時,總是說:『這種複雜疾病的成因,如同行星的排列方式。』也就是說,相關的基因座有4~5個,如果這幾個基因座上的對偶基因配置錯了,你就會患病。」


身為一個擁有30年經驗的遺傳學家,威格勒並不滿意這種解釋。1981年,他找出了第一組確認的癌症基因,也就是RAS基因的超級家族。在1990年代,他構思一種將基因組分段取樣的方法,讓比對DNA變得快速又便宜。然後,他利用這個現在稱為「代表性寡核酸微陣列分析法」(representational oligonucleotide microarray analysis)的基因晶片技術,來掃描可能導致癌症的DNA斷裂。


威格勒首次踏入自閉症領域的研究,是與冷泉港同事西巴(Jonathan Sebat)合作的計畫,其中探討「複製數變異」(copy number variation)這種會影響基因份數的自發性突變,是否與自閉症的發生有關。科學家在為人類基因組定序之前,總是認為個體中的基因有兩份,也就是有兩組對偶基因(allele),分別繼承自父親和母親。冷泉港研究團隊在2004年發現,即使是在健康的個體中,基因組都可能因遺傳物質的大規模重組,而發生基因複本的消失或增加。多年來科學家知道,這種重組與很多疾病的表徵有關,包括抗丁頓氏症。2007年3月,冷泉港的研究人員發現,在只有一個自閉症患者的家庭中,有多達10%的非遺傳性案例可能肇因於自發性的複製數變異。威格勒和西巴發現,這種結構上的改變大多是基因缺失,造成個體的某一種基因只剩下一份複本,在某些情況下也破壞了基因的功能,這種現象被稱為單套缺失(haploinsufficiency)。


威格勒接著展開一項大膽的後續行動,他在2007年7月下旬發表了一篇文章,提出一個統一的自閉症遺傳理論。這個理論架構在他所檢驗的資料上,資料則來自有多位自閉症患者的家庭,包含了遺傳性以及自發性的病例。他發現,在前兩胎都患病的家庭中,第三個出生的若是男孩,則有50%的機率會得病,女孩的風險則接近20%。


【欲閱讀更豐富內容,請參閱科學人2008年第73期3月號】


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