醫學

降膽固醇藥也能對抗細菌感染

舊藥新用,推敲出對付抗藥性金黃色葡萄球菌的新方法

撰文/龐中培

醫學

降膽固醇藥也能對抗細菌感染

舊藥新用,推敲出對付抗藥性金黃色葡萄球菌的新方法

撰文/龐中培

抗藥性金黃色葡萄球菌(methicillin resistant Staphy-lococcus aureus, MRSA)感染的情況在全球非常嚴重,在美國因感染MRSA而死亡的人數,已經超過愛滋病,同時感染場合也從醫院擴大到一般社區(見2008年2月號〈科學人新聞:肆虐的金黃色葡萄球菌〉)。目前只有少數抗生素能夠對抗MRSA,新抗生素的發展則非常緩慢。不過現在中央研究院生化所與美國兩所大學科學家合作發展出了對抗MRSA的新藥物,作用的方式並非殺死細菌,而是消除MRSA的葡萄金黃色素(staphyloxanthin);妙的是,這種藥物原先是發展用來減少人類體內膽固醇的。


葡萄金黃色素是一種類胡蘿蔔素,能讓MRSA呈金黃色。類胡蘿蔔素具有抗氧化的功能,MRSA可利用葡萄金黃色素的抗氧化性質,對抗人體免疫系統活性氧自由基(reactive oxygen species)的攻擊。美國加州大學聖地牙哥分校的尼日特(Victor Nizet)發現,缺乏這種類胡蘿蔔素的金黃色葡萄球菌不呈金黃色,雖然生長正常,但是無法抵禦活性氧自由基與嗜中性球的攻擊。 葡萄金黃色素的合成途徑與人體膽固醇的生化合成途徑,剛開始是相同的,都需要合成鯊烯(squalene)的前驅物質,在人體中,這個合成途徑最後一步由鯊烯合成(SQS)催化,在MRSA中則由去氫鯊烯合成(CrtM)負責。研究人員在知道葡萄金黃色素與對抗免疫系統的關係後,聯想到是否有可能藉由抑制葡萄金黃色素的合成,進而減少MRSA的抵抗力,而讓人類的免疫系統得以發揮功能?由於當今研發中的許多降膽固醇藥物,有些是從抑制膽固醇的合成著手,也或許可以用來抑制葡萄金黃色素的合成。


一般篩選抗病原藥物的方式,是看藥物是否能「殺死」病原,但只消除葡萄金黃色素的合成並不會殺死MRSA,因此傳統的篩選方式無效。不過如果抑制膽固醇合成的藥物能夠發揮作用,那麼MRSA的金黃色會消失,研究團隊以此找出了數種藥物。然而問題來了,這些藥物是否是真的抑制了CrtM的作用,而使葡萄金黃色素無法合成?


要知道這個答案,最明瞭的方式還是直接「看」。中研院生化所的王惠鈞團隊包辦了CrtM分子生物學的研究,他們將這個酵素的基因挑出來、大量表現出CrtM,然後製成結晶,利用X光繞射的方式定出CrtM的結構,並且與現有的SQS的結構比較,結果發現兩者非常相似。而先前篩選出來代號為BPH-652的測試藥物,與CrtM及SQS兩者的作用機制非常相近,因此研究團隊將這個藥物在小鼠身上進行測試。受感染的13隻小鼠在給予BPH-652兩天後,有8隻體內找不到MRSA;沒有接受藥物的14隻小鼠中,有12隻體內有MRSA。平均而言,接受藥物的小鼠,體內的MRSA減少了98%。在活體外人類的血液中如果加入這種藥物,MRSA的存活率則降低了75%。…


【欲閱讀更豐富內容,請參閱科學人2008年第74期4月號】