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尋找抗病毒解藥

2020-03-01 徐祖安
先了解病毒特性再攻其罩門,老藥或新藥都有機會用於對抗新冠病毒。

徐祖安╱國家衛生研究院研究員
徐祖安(前排左三)畢業於台灣大學化學工程學系,並於美國約翰霍普金斯大學取得博士學位,回台後進入國家衛生研究院生技與藥物研究所,專研標靶藥物及精準醫療在癌症及病毒疾病的應用。曾獲吳大猷先生紀念獎等獎項。


在2003年以前,即使是病毒學家,對於冠狀病毒(coronavirus)都極為陌生,認為它僅會造成輕微感染,人體容易自我恢愎。直到嚴重急性呼吸道症候群(Severe Acute Respiratory Syndrome, SARS)爆發,冠狀病毒才成為焦點。冠狀病毒直徑約125奈米,表面的雙層脂質套膜佈滿棘蛋白(spike protein),棘蛋白在電子顯微鏡下呈皇冠狀,因此命名為冠狀病毒。相對於以DNA為遺傳物質的生物,冠狀病毒的遺傳物質為一段約三萬鹼基的正向單股RNA,這段病毒RNA(vRNA)攜帶許多訊息,透過蛋白酶切割,可以製造出病毒顆粒所需的結構蛋白,以及進行病毒複製週期、調控宿主細胞的非結構蛋白。


不論是老藥新用或是新藥,要針對冠狀病毒發展製作藥物,必須先了解病毒的基本特性,再考慮發展製作藥物的技術,才能攻其罩門(參見《科學人》2003年6月號〈抗病毒的戰爭〉)。冠狀病毒的生活史大致如下:病毒顆粒與細胞表面的受體結合後,啟動病毒套膜與細胞膜融合過程,進入細胞後,隨即綁架細胞的蛋白質轉譯機制,以vRNA為訊息模板,製造病毒所需的蛋白質與酵素,包括RNA複製酶(RNA-dependent RNA polymerase, RdRp)、3CL蛋白酶等。RNA病毒顆粒中內含RdRp,可以在第一時間製造負向單股RNA,再以此為模板,製造更多vRNA傳遞給後代。由上述病毒生活史可以知道,要針對新冠病毒發展藥物,有三個最重要的標靶:棘蛋白、RdRp、蛋白酶。


標靶一:棘蛋白


裸露於冠狀病毒顆粒表面的棘蛋白,是病毒和人體免疫系統接觸的第一道關卡;病毒對人體來說是外來物質,理論上應該能很快被免疫系統辨識並摧毀;但是很多情況下,病毒會干擾免疫反應,使免疫功能失能,或需要較長時間成熟才能做出反應。現在疫苗的設計原理大多是以棘蛋白當做抗原,搭配有效的疫苗佐劑,期待有效激發出能中和棘蛋白的抗體,產生「主動免疫」,以待病毒感染時能立刻發揮作用;對於無力抵抗的病患,若能投放有效的棘蛋白抗體,也可以提供「被動免疫」,是抗病毒藥物的首選。


目前已有數種可以製作抗體藥物的方式,其中之一是以實驗老鼠生產可辨識棘蛋白的單株抗體(例如再生元製藥公司的VelocImmune技術),再測試中和病毒的能力,以此為標準篩選候選藥物。另一做法是直接從康復患者血液分離出可辨識病毒的B細胞,再以單細胞定序法定出抗體的基因序列,反覆驗證來發展新的抗體候選藥物。


找出抗體候選藥物後,需以基因重組方式生產抗體,這已是相當成熟的技術,以下實例可說明抗體生產技術的成果。針對同樣令人聞之色變的伊波拉病毒(Ebola virus)疫情,最近有兩種抗體藥物成功研發:REGN-EB3是從實驗老鼠而來的三種單株抗體混合物,而mAb114是從康復患者B細胞得到的單株抗體。這些抗體皆可與伊波拉病毒的表面蛋白結合,藉此阻斷病毒蛋白與人類細胞受體結合。在美國國家衛生研究院(NIH)主持的一項臨床試驗中,感染伊波拉病毒的患者使用上述兩種藥物的存活率,比使用最近被寄予高度期待的瑞德西韋(Remdesivir)都高。


標靶二:RNA複製酶(RdRp)


瑞德西韋是美國藥廠吉利德科學(Gilead Sciences)針對伊波拉病毒設計的藥物,尚在進行臨床試驗。此藥廠名稱來自《聖經》中的基列地(Gilead),相傳此處盛產具療效的乳香。


瑞德西韋本身是類似單磷酸腺苷(AMP)的核苷類似物,細胞吸收後會把它加工成瑞德西韋-TP(remdesivir-triphosphate),讓病毒的RdRp把這種分子誤認為可利用的三磷酸腺苷(ATP),進而把它用於vRNA複製,一旦瑞德西韋加入這個過程,vRNA的聚合反應就會終止,達到抗病毒效果。以這類病毒核酸聚合反應終止劑做為藥物,最著名的是治療皰疹、帶狀皰疹的阿昔洛韋(acyclovir),這抗病毒藥物是劃時代的突破,主要發明者伊利昂(Gertrude Elion)也因此在1988年獲得諾貝爾生醫獎的肯定。


伊波拉病毒感染治療的臨床試驗期中結果顯示,瑞德西韋的療效不如REGN-EB3和mAb114(不表示無效),吉利德科學因此宣佈提前退出試驗。然而最近兩篇論文指出瑞德西韋有治療新冠病毒感染的潛力.......


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