全世界高齡老人越來越多，前所未見，歐洲大多數國家以及日本、加拿大和澳洲等，預期壽命從1800年代初期的45歲提高到現今已超過80歲。事實上，若趨勢不變，這些國家現今出生的嬰兒，多半能活過100歲。

壽命延長也有壞處，儘管我們設法活得比過去的世代久，但在延長的生命中往往沒有活得更健康。世界各地的研究都顯示，多數人在60歲以後至少都罹患一種慢性病，例如心臟病或糖尿病。最近瑞典一項以全國人口為對象的研究（population-based study）發現，80歲人口當中只有約1/10沒有任何慢性病；事實上，瑞典80歲以上的人大多數患有兩種以上慢性病。

儘管現代醫學越來越能有效治療並控制這些病症，但對於一些常見的老化相關疾病的預防與治療仍束手無策，造成老年失智症的最大元凶阿茲海默症就是顯著的例子。阿茲海默症病程相當無情，患者逐漸喪失記憶和自我認知感，對病患親友也造成莫大影響。

在美國，85歲以上老人大約有32%確診罹患阿茲海默症，通常還伴隨其他類型的失智症，例如心血管疾病引發的失智症。據估計，全世界約有5000萬人罹患任一類型的失智症，如果沒有新療法能成功延緩病情，到2050年可能將有超過1億3000萬人為失智症所苦，其中60~70%患有阿茲海默症，20~25%則屬於心血管疾病造成的失智症。

儘管有上百項臨床試驗正在進行，卻沒有任何療法或藥物能有效遏止阿茲海默症病程；過去30年，超過200種阿茲海默症實驗用藥經測試無一奏效。所幸情況並非完全絕望。我們參與的一項符合嚴謹臨床試驗標準的新研究顯示，即使在沒有新藥的情況下，藉由行為改變以及心血管疾病風險因子的管理，就能預防或延緩認知損傷。

研究方法的靈感來自為降低阿茲海默症風險而進行的一種流行病學調查，稱為關聯研究（association study），方法是在不同階段測量各種與健康有關的變因，例如憂鬱症、高血壓、飲食和運動，之後（通常是多年後）再調查這些個體是否罹患某種特定疾病。若某個變因與研究的疾病有強烈的相關性，表示我們可把健康史中的某些面向標記為風險因子。此外，如果觀察到的某個變因與低疾病風險具相關性，則可把該變因視為具有保護作用。

護腦，從改變生活方式開始

過去10~15年，各種關聯研究顯示，維持心血管健康並具有某些生活習慣或特質，例如均衡飲食、規律運動、活躍的社交生活，以及提高教育水準等，能降低罹患阿茲海默症和其他老年失智症的風險，甚至對於在遺傳上有較高疾病風險的人也有幫助。流行病學家也逐漸發現一些具保護作用的特定因子，例如有伴侶同住或採取地中海飲食（以魚、蔬菜、水果和橄欖油為主）；一些研究顯示，控制血壓和糖尿病能發揮初級預防作用，即延緩發病。這些因子還可能具有次級預防作用，也就是減緩記憶力衰退及其他發病初期的症狀。

不幸的是，關聯研究雖然能標示出某個可能的保護因子，卻不能證明採取這些措施就能有效預防失智症。每星期運動三次或採取地中海飲食的人能維持健康，也可能歸功於流行病學家所忽略的其他變因。

流行病學家試圖藉由統計方法調整數據來處理這個問題，但是要一一排除可能混淆研究結果的個人生活面向，幾乎不可能，流行病學家無法確認真相，而且有時可能甚至完全沒有適切的數據。儘管人們在早年所經歷的事件可能影響日後高血壓或其他保護因子的發展，進而影響晚年是否罹患阿茲海默症，但是要取得這些早期經歷的可靠數據極度困難。在重要數據不齊全的情況下，各項變因的關聯可能失真，導致研究人員推論錯誤。此外，如果同時考慮太多變因，往往使得公式太過繁複而運算困難。

從關聯研究難以建立因果關係，使得美國國家衛生研究院（NIH）在2010年一次大會中不得不以「沒有足夠證據能確定某一因子可否降低認知衰退風險」做為這個問題的結論。為了克服這項困難，該場會議中的一篇系統性回顧論文建議展開隨機對照試驗來研究阿茲海默症，而且進行的任何研究都不能只看單一變因，必須檢視可能對預防失智症有關鍵效用的多項變因。

隨機對照試驗是科學界用於確認治療是否實際有效的黃金標準，阿茲海默症研究便是要釐清各項變因（例如飲食和運動）與結果（例如預防認知衰退）之間是否真的具有因果關係。這些試驗的受試者被隨機分配到介入組（即實驗組）或對照組，為避免結果產生偏差，無論研究人員或受試者本人都不知道誰分到哪一組。

探討生活方式改變是否有助改善健康，這類長期隨機對照試驗在過去不多見，因為要準確監測日常行為有一定的難度。但是由於這類研究需要大量數據，以及過去只考慮單一變因的隨機對照試驗不是失敗就是結論莫衷一是，NIH大會專家認為長期隨機對照試驗仍是最好的方法。此外，阿茲海默症的研究人員體認到，那些有效預防心血管疾病及糖尿病的方式值得效法，而這有賴進行針對多重風險因子的研究。

老年醫學研究的芬蘭經驗

自2010年，一些長期隨機對照試驗已有所進展，研究結果陸續發表，其中我們的計畫「芬蘭老年醫學介入研究：認知損傷與失能的預防」（Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability, FINGER）是最先發表的研究。FINGER的目標是評估改善飲食、進行體能運動及心智訓練對於促進認知健康的效果，同時提供定期健康諮詢並檢查心血管健康。

我們想知道，在兩年研究期間，介入組631名及對照組629名的60~77歲男女性在整體認知表現上是否不同。為了提高介入成功的機會，兩組受試者皆由具較高失智風險者組成，判定依據是測量失智風險（心血管疾病風險因子、老化和失智風險評分）的一項調查分數。

對照組接受健康諮詢，並定期檢查心血管健康，如果發現高血壓等問題則轉介到醫療機構。介入組則接受了飲食指導、進行體能運動和認知訓練，他們的心血管健康也受到更嚴密的監測。

飲食指導是指攝取均衡的蛋白質、脂肪、碳水化合物、膳食纖維和鹽份，並限制食用反式脂肪、精製糖及酒精，原則完全參照芬蘭國家營養委員會的建議。每日飲食主要包括水果、蔬菜、全穀物和菜籽油等食材，以及每星期至少有兩次魚肉餐；唯一的營養補充品是維生素D。

體能運動包括肌力訓練、有氧運動和肢體平衡，並針對每位受試者量身打造運動計畫，前六個月由物理治療師帶領，而後由受試者自行分組並自主執行。

最初建議是每星期在健身房進行1~2次、每次30~45分鐘的肌力訓練，六個月內逐漸增加強度，最後達到最高強度：每星期健身2~3次、每次60分鐘，接著維持該強度18個月，直到研究結束。介入組受試者在專業人員指導下每星期進行兩次有氧訓練，之後逐漸增加到每星期3~5次；訓練項目可依個人喜好選擇北歐式健走（Nordic walking）、水上健身、慢跑或健身操。

我們也會利用電腦程式對介入組進行不同認知作業的訓練，以增強他們的認知執行功能（計畫和組織能力）、記憶力及處理速度。在由心理學家帶領的六次小組指導課程之後，小組成員自行進行訓練，在兩次訓練、每次六個月的期間，每星期進行2~3次、每次10~15分鐘；期間參與四次小組討論以檢視進度，並針對各種主題進行討論，例如老化造成的認知能力變化。

此外，我們定期檢查介入組的代謝功能和心血管健康。在兩年的試驗期間，他們與護理人員面談六次，並且每次都會測量體重、血壓、臀圍和腰圍；與醫師面談五次，共同檢視體檢和生化檢驗結果，這些數值也能鼓勵他們改變日常生活習慣。

無論就任何標準來看，FINGER對大多數受試者來說都是種強力介入，在參與研究的兩年中已大為改變他們的生活。大多數受試者仍持續力行健康的生活習慣，光是這結果便可謂介入成功，只有12%的人半途而廢，理由通常是健康問題。此外，631名介入組受試者只有46人難以完成訓練任務，最常見的不適反應是體能訓練後的肌肉疼痛。我們的結論是，針對老年生活日常活動的全面性改變計畫是確實可行的，但更重要的問題是，這對於維護認知能力是否也有效果？

兩年後，介入組的改善非常明顯：整體來看，兩組的平均認知能力都進步了，但介入組的改善程度比對照組高25%。另一項分析是觀察兩年中認知表現惡化的人數，出現驚人的結果：對照組認知表現的衰退風險比介入組高30%。在隨機對照試驗中，經常出現對照組同樣有改善的情況，這有幾個原因：通常人們再次接受同樣測試時表現會更好，但FINGER並沒有採用傳統定義的對照組，FINGER的對照組受試者定期接受健康諮詢並檢查心血管健康，這也算是一種輕度的介入。

許多對照組受試者或許從這些定期諮詢和檢查中得到啟發，因而做了一些有益認知功能的改變。儘管我們知道這樣的研究設計可能縮小兩組結果的差異，但我們有義務讓對照組也能從研究中至少獲得一些益處。無論如何，經過計算，結果一如預期，介入措施真的有效，因為介入組的改善程度遠高於對照組。

介入組受試者在其他方面也出現明顯改善，他們在某些特定認知表現有所進步，這些認知能力有助於人們的日常活動，但往往隨老化而衰退。介入組在認知執行功能上的進步比對照組高83%，在認知處理速度（執行心智作業所需時間）上的得分也高出150%，在複雜的記憶作業（例如記住一長串名單）則進步40%。

我們進一步分析研究數據發現，帶有APOEe4這種變異型基因而有較高罹患阿茲海默症風險的受試者，似乎比沒有這種變異型基因的受試者更加受惠於這些改變，這更證明了介入措施的有效性。我們藉由檢測位在染色體末端的生物標記端粒（telomere），也發現介入組中帶有這種風險基因的受試者，細胞老化速率較慢。