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讓大腦再年輕一次!

2016-04-01 韓施(Takao K. Hensch)
童年和青春期是大腦學習能力最強大的時期,研究大腦成型階段的神經機制,可啟發我們找出矯正大腦老化與神經疾病的有效方法。


你的音樂播放器中有哪些歌曲?如果你超過30歲,播放清單中可能會有一些你青少年時期的歌。童年與青春期是一生中最容易受到影響的時期,早期的記憶和經驗是塑造人格不可或缺的要素,而且它們會深刻影響人生後來的每一件事。早在2000多年前,希臘哲學家亞里斯多德就曾說:「兒童時期養成的習慣不僅影響深遠,更是最重要的關鍵。」


最近的腦科學研究讓我們對這句古老哲學諺語有了新的體會。過去15年來累積的研究成果,越來越清楚地顯示出年少時期腦中的神經連結過程與機制,並進一步指出,我們有可能透過修補大腦網絡來治療嚴重的神經與心理疾病。


大腦會在快速成長的幾個發展時期中建立精密連結,這些「關鍵期」(critical period)有些持續數個月,有些則持續數年。科學家已找到視覺、聽覺、語言以及各種行為發展的關鍵期,大部份的關鍵期出現在嬰兒期,不過有些則晚至青春期才出現。進入關鍵期的大腦,會和外在世界跳起雙人舞,接受到的光和聲音成為重要資訊,讓腦中的分子機制依此選擇並建構腦中神經元間的重要連結,並保持至成年及老年。


如果關鍵期出現得太早、太晚或沒有在正確的時間點開始或結束,結果可能會很嚴重,兒童可能會局部失明或增加罹患自閉症的風險。舉例來說,如果嬰兒出生時因為一隻眼睛罹患遺傳性白內障而無法清楚看見外界事物,那他長大後,就會因為大腦沒有在視覺關鍵期(開始於嬰兒期並在八歲左右逐漸結束)產生正確的神經連結而導致失明,當視覺關鍵期結束後,兒童重新發展出正常視覺的機率就會變得非常低。


大約50年前,科學家第一次發現認知發展的關鍵形塑期。1981年的諾貝爾生醫獎就是頒給了瑞典神經科學家維瑟爾(Torsten N. Wiesel)與加拿大–美籍神經科學家休伯爾(David H. Hubel)所做的腦部視覺處理相關研究。之後很長一段時間,科學界都認為關鍵期稍縱即逝,而且一旦結束就不會再出現。最近一些分子生物學的研究結果,翻轉了主流看法。許多動物實驗甚至一些人體實驗都發現,關鍵期似乎可以在結束之後重新開啟,或許能用來治療受損的大腦。


這些研究指出了一種驚人的可能性:有一天我們可能可以應用生化方法重新啟動關鍵期,讓腦中神經重新篩選與連結,以此來治療各種神經與心理疾病,例如弱視和自閉症。我們對於嬰幼兒大腦如何運作的知識,不只可以開發新的藥物療法,還能讓教育人員、心理學家以及教育政策制訂者,更深入了解兒童發展的基本過程以及家長輕忽這段過程所導致的結果,能夠針對每位兒童在不同發展階段所應具備的能力,量身訂作個別的教育方法。


分子油門與煞車


大腦並非只在嬰幼兒時期才會改變,而是時時刻刻都在變化,神經科學家稱為「可塑性」(plasticity)。當你在學習拋球或是新的手機應用程式時,神經突觸會出現細微的改變。專精一項新的技術後,神經元內的生理變化會讓突觸的訊息傳遞變得更強或更弱,這種可塑性會在我們一生中不斷發生,我們也因此學會新事物。


不過在童年的關鍵期,大腦發生的變化確實特別巨大。嬰兒剛出生時腦中擁有過多神經連結,必須適當修剪後才能正常運作。這種篩選、剔除神經連結的結構變化,就是發生在關鍵期。研究關鍵期的神經科學家,通常都會鑽研視覺系統,因為視覺系統比較容易實驗。嬰兒出生不久後,位於大腦後側的視覺皮質就會開始對從眼睛和視神經不斷傳入的光線刺激產生反應。


眼睛接收到的外界訊息會刺激視覺皮質中的神經元,其中一些神經元同時活化並產生新的突觸,人們常常用一句著名的格言來描述這個過程:「神經元一齊活化,一齊串連。」(Cells that fire together, wire together.)無法和同伴同時活化並溝通的神經連結,就會受到刪除。嬰兒腦中視覺系統產生連結的關鍵期會在數年後結束,但連結通常會持續一生。


研究兒童發展的神經生物學家,想知道如何控制關鍵期的開關時機,以此矯正曾經錯過關鍵期或是在發展時期曾經出錯的神經系統。他們的做法是,試圖找出可以用來標示關鍵期起點與終點的分子開關(油門與煞車)。


科學家在檢視大腦中一個重要的分子時,有一項重要發現:最為人熟知的神經傳遞物γ胺基丁酸(gamma-aminobutyric acid, GABA)主要功能是抑制神經元活動,而我們實驗室發現,GABA和一些分子對於關鍵期的起始和終止時間至關重要。我們發現有一種分泌GABA的神經元「小清蛋白巨大籃狀神經元」(parvalbumin-positive large basket cell),很有可能就是負責協調整個過程的細胞。


表面上看來,小清蛋白神經元並不適合這項啟動關鍵期的工作。GABA的主要功能是負責抑制神經元活動,它為什麼會用來啟動兒童發展過程中最重要的一項活動呢?原來,這種神經傳遞物可以為原本混亂的局面帶來秩序!


在嬰兒出生後最初幾個月中,大腦中的神經元活動不曾間斷,興奮型神經元宛如一群同時講話的人在大腦中雜亂放電,只有當關鍵期開始時,才會慢慢出現結構平衡。小清蛋白神經元分泌的GABA會讓興奮型神經元安靜下來,使它們不再發出無意義的雜亂訊息。


小清蛋白神經元會透過捲鬚狀延伸的軸突所形成的連結來完成這項任務,軸突會在興奮型神經元周圍包覆成籃子狀。這些延伸的軸突會抑制興奮型神經元過度活化,讓它們傳達出精準且清晰的訊息,這個現象就是所謂的「興奮–抑制平衡」(excitatory-inhibitory balance)。


我們在實驗中仔細檢視了齧齒類動物視覺系統中的這個過程。我們首先透過基因改造技術讓小鼠腦中的GABA濃度下降,結果發現,關鍵期並沒有在應該出現時出現。稍後當我們加入煩寧(Valium)這種可以增強GABA傳遞的苯二氮平類藥物時,關鍵期就正常啟動。


這項實驗顯示,原則上我們可以精確控制關鍵期的起始、結束和持續時間。這項發現對於治療神經發展疾病有著極為深遠的應用意義。好幾個實驗團隊的動物實驗都已發現,當動物的基因受到干擾或面臨環境壓力時,興奮和抑制的脆弱平衡會受到擾亂,使得關鍵期無法在正確的時間點啟動。研究人員已經開始聚焦檢視,是否能夠透過矯正關鍵期的時間點,來恢復興奮–抑制平衡,以預防或治療自閉症、思覺失調症或其他疾病。


重點提要
年輕的大腦會在「關鍵期」發展出視覺和其他認知功能,這段期間大腦所受到的感官和社交資訊的刺激,會產生長效性的影響。
關鍵期會在童年和青春期啟動,形塑腦中的神經連結,這種特質稱為「大腦可塑性」。
對於啟動和關閉關鍵期的分子種類與運作機制,我們已累積了許多知識,科學家也開始嘗試控制關鍵期發生的時間,讓成人大腦也能具有可塑性。
未來我們或許可以調控腦部早期發展的過程,並開發出新的藥物或治療方法來重新啟動關鍵期,讓我們在人生其他階段也能矯正某些早期發展問題。


延伸閱讀
〈靜坐冥想的腦科學〉,《科學人》2014年12月號。

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