醫學

肥胖基因

遠古時代猿類身上出現的某個基因突變,可能是造成今日肥胖與糖尿病流行的演化原因。

撰文/詹森(Richard J. Johnson)、安德魯斯(Peter Andrews)
翻譯/潘震澤
2016-01

醫學

肥胖基因

遠古時代猿類身上出現的某個基因突變,可能是造成今日肥胖與糖尿病流行的演化原因。

撰文/詹森(Richard J. Johnson)、安德魯斯(Peter Andrews)
翻譯/潘震澤
2016-01


重點提要
■化石證據顯示,約1600萬年前,猿類在當時亞熱帶氣候的歐洲繁衍興盛;之後全球寒化改變了林相,使得牠們賴以為食的水果變稀少了。
■某個尿酸酶基因的突變有助於把果糖轉變成脂肪,幫助那些歐洲猿度過饑荒。
■現代大猿與人類身上皆具有這個基因突變,加上化石證據,顯示現代大猿與最早的人科動物是從那些已滅絕的歐洲猿演化而來。
■尿酸酶基因突變造成今日人類容易肥胖與罹患糖尿病,日常飲食需減少攝取果糖,以預防肥胖及相關疾病。


1962年,美國人類遺傳學家尼爾(James Neel)提出了一項假說,試圖解釋一樁令人困擾的演化之謎。他認為目前所稱的第二型糖尿病,是由某個還未發現的基因出現變異所造成,因而導致失明、心臟病以及腎衰竭等糖尿病併發症。由於糖尿病會影響生殖功能,而古人對此疾病並無治療方法,因此這些病患理應難以把致病基因傳給後代。換句話說,天擇應該會自然淘汰這個基因以及這種疾病,然而第二型糖尿病在過去就很常見,並且有越來越流行的趨勢。尼爾尋思,這種基因是怎麼流傳下來的?糖尿病又為什麼越來越普遍?


尼爾花了許多時間研究世界各地原住民,例如南美亞馬遜河流域的亞諾馬米人,理論上這些原住民與其他現代人一樣,體內也帶有糖尿病相關的基因突變,但他們卻幾乎不會肥胖或罹患糖尿病(肥胖會增加罹患第二型糖尿病的風險)。對照原住民與生活在已開發社會的人,尼爾提出一項推論,遠古時代食物供應不足,導致當時人類挨餓,甚至發生大規模饑荒。尼爾認為擁有某個基因突變而使身體「對食物的吸收或利用特別有效率」的人,能夠產生較多脂肪來儲存熱量。多出來的脂肪會讓擁有這個俗稱「節約基因」(thrifty gene)的人在饑荒時具有存活優勢,然而在食物豐饒的現代,這個遺傳特質就導致了肥胖及糖尿病。


節約基因假說引來了批評,但其不同版本卻屹立半世紀之久。人體的基因原本就設定要儲存脂肪,但現代豐富飲食及缺乏運動的生活卻造成這個機制過度運作;這個想法已推動了一些研究,試圖找出潛在的節約基因是否為糖尿病與其他肥胖相關疾病的演化根源,例如高血壓、非酗酒型脂肪肝及心臟病等。批評這個假說的人也提出論點,古人類並不常挨餓,就算挨餓也為期不長,不至於演化出偏好儲存脂肪的突變基因;而且也未找到確切的節約基因。 最近,我們深入探索人類的演化,發現了支持尼爾假說的化石證據,也就是某個基因突變讓現代人容易儲存過多熱量。我們認為這個基因突變發生於數百萬年前的古代猿類,讓牠們得以在長期饑荒中存活下來。如果這個想法正確,那麼我們的假說可能有助於了解這些古猿類如何演化成人類的遠祖,並找出容易造成現代人肥胖的突變基因。


最近,我們深入探索人類的演化,發現了支持尼爾假說的化石證據,也就是某個基因突變讓現代人容易儲存過多熱量。我們認為這個基因突變發生於數百萬年前的古代猿類,讓牠們得以在長期饑荒中存活下來。如果這個想法正確,那麼我們的假說可能有助於了解這些古猿類如何演化成人類的遠祖,並找出容易造成現代人肥胖的突變基因。


豐年與荒年


一開始尼爾和其他科學家推測,某個節約基因出現在人類祖先還在東非大草原漫遊時;但我們的版本開始得更早,在猿類現身地球後不久就上演了,這是一個全球氣候變遷、饑荒以及掙扎求生存的演化故事。


最早的猿類大約於2600萬年前在東非由猿猴的共祖演化而來,這些猿類中最出名的是以四足行走、生活在樹上的祖猿(Proconsul),牠們的體型比猴子大,沒有尾巴,頭殼及腦的體積也較大。當時的非洲是個熱帶伊甸園,到處是落葉森林及熱帶雨林。生活在其中的猿類以水果為主食,根據化石記錄,牠們繁殖興旺並分化出多達14個猿類物種。


然而地球氣候逐漸寒化,極地冰冠擴張,海平面下降。到了2100萬年前,原先如澳洲與南極洲一樣是個島洲的非洲,與歐亞洲連接在一起,先後有一連串的陸橋形成。根據本文作者之一安德魯斯以及其他人在土耳其、德國與西班牙挖掘到的化石顯示,長頸鹿、大象、羚羊甚至食蟻獸都從非洲遷徙到歐亞洲,猿類也是其中之一。再往後至距今1650萬年前,現今土耳其的帕薩拉村附近,有謎猿(Griphopithecus)與肯亞猿(Kenyapithecus)這些猿類生活其間。


一開始,這些新抵達歐洲的猿類在亞熱帶常綠森林與潮濕的闊葉森林中繁衍興盛,部份原因是水果充足。牠們演化出至少八個種,分屬五個屬,包括林猿(Dryopithecus)與安卡拉猿(Ankarapithecus)在內。安德魯斯與同事從帕薩拉村附近挖掘出1650萬年前的沉積物得出結論:當時的氣候與現今北印度相似,夏天雨季過後是漫長的乾燥期以及涼爽無霜的冬季。


隨著地球持續寒化,氣候變得更乾燥,森林變成草原,冬季水果稀少。安德魯斯從1980年代與1990年代挖掘到的化石中找到證據,顯示猿類生活在地面而非樹上。這讓牠們的活動範圍更廣,採食也更有效率。安德魯斯從化石牙齒的磨損以及牙釉質逐漸增厚的現象,推論這些飢餓的猿類開始食用替代食物(例如塊莖與塊根)。


最後這些歐洲猿在冬季開始挨餓。安德魯斯與目前任職於美國亞利桑那州立大學的凱利(Jay Kelly)在帕薩拉村發現年輕的成年基西里肯亞猿(Kenyapithecus kizili)的化石,門齒上的條紋透露出牠們經常挨餓。其他的古生物學家也在1200萬~900萬年前生活在西班牙潘納戴斯谷盆地的林猿牙齒上發現條紋,地球在那段時間持續寒化,到了700萬年前左右,歐洲猿已經消失了。如今的化石證據顯示,有些歐洲猿長途跋涉到亞洲,成為長臂猿及紅毛猩猩的祖先,其他一些則返回非洲,演化成非洲猿及人類。從歐亞洲返回非洲的猿類可能是基西里肯亞猿,牠們的牙齒與下頜,與200萬年後生活在東非的威克里肯亞猿(Kenyapithecus wickeri)類似。


那段歐洲艱苦時期的化石證據,經過基因分析證實;於是我們結合這些證據,重新提出節約基因假說的新貌。我們的假說集中在某個與尿酸酶功能有關的基因,所有的現代大猿(大猩猩、紅毛猩猩、黑猩猩及巴諾布猿)以及現代人類身上,都帶有這個阻斷尿酸酶生成的基因突變。此外,猿類與人類擁有這個基因的相同變異型,顯示人類是從與大猿的共同祖先身上遺傳到這個基因。日本葉山町綜合研究院大學高畑尚之(Naoyuki Takahata)與美國喬治亞理工學院的高歇(Eric Gaucher)分別利用「分子時鐘」(molecular clock)技術,來分析尿酸酶基因經過長時間演化所出現的改變,以確認大猿與人類生活在1700萬~1300萬年前的共祖,那段期間正是歐洲猿面臨季節性饑荒、掙扎求生的動亂期。


大約同時期可能也生活在歐洲的小猿(長臂猿)祖先,出現了另一個讓尿酸酶基因失去功能的不同突變。這些發現帶給我們的訊息是:讓尿酸酶失去功能有助於歐洲古猿從饑荒中存活下來。問題是,究竟帶來什麼幫助?