醫學

慢性發炎,就像細胞著火!

一般人應該都有經驗過宛如著火燃燒的紅、腫、熱、痛等發炎症狀,近年來,科學界在所有發炎細胞中發現的某種分子構造,可能為多種截然不同的疾病,帶來新的療法。

撰文/米哈爾(Wajahat Z. Mehal)
翻譯/潘震澤
2015-09

醫學

慢性發炎,就像細胞著火!

一般人應該都有經驗過宛如著火燃燒的紅、腫、熱、痛等發炎症狀,近年來,科學界在所有發炎細胞中發現的某種分子構造,可能為多種截然不同的疾病,帶來新的療法。

撰文/米哈爾(Wajahat Z. Mehal)
翻譯/潘震澤
2015-09

重點提要
■長久以來,紅、腫、熱、痛被視為發炎的特徵,起因於身體受病原體感染或組織受傷。
■過去幾年來,科學家發現,身體細胞會生成一種能引發發炎反應的分子複合體,稱為「發炎體」(inflammasome)。
■令人訝異的是,許多表面上看來不相關的疾病,例如阿茲海默症、痛風或心臟病,都具有相同的發炎體。
■研究人員希望應用這項新發現以發展新藥,有朝一日能更有效治療各種不同的慢性疾病。

只要臉上長過青春痘的人,對於皮膚受感染後的紅、腫、熱、痛症狀應該不陌生,這些症狀皆為身體發炎的反應,很久之前就為人所知。只不過這個由免疫系統啟動的過程,也會在組織受傷時發生,就算沒有感染病原菌也一樣。例如,不小心撞到腳趾頭,或是更嚴重的心臟病等,這些情況稱為無菌發炎,會引發許多看似不相關的臨床疾病,例如阿茲海默症、糖尿病或肝病等。

雖然科學家曉得長期發炎以及發炎在疾病中扮演的角色,已有數十年之久,但過去幾年的研究對發炎的起因有了重要且令人驚訝的發現。其中最讓人感興趣的是:發炎並非自發性反應,而是必須先主動建構某些分子構造,才可能發生。參與發炎的細胞會迅速生成稱為「發炎體」(inflammasome)的分子複合體,同時,在受傷後一天之內,又會迅速將其分解。

想像一下,當你需要某項產品時,幾分鐘內就把工廠建造起來;等需求結束了,又馬上把工廠拆掉;這種快速拆解機制,可避免過度傷害身體。有些發炎反應是有益的,可殺死病原體並防止它們在體內擴散;但過度反應可能傷及附近的健康組織,而擴大了傷害。

對分子生物學家來說,發炎體本身就是一個有趣的發現,同時,這種構造對臨床醫學治療的意義重大。研究人員發現,干擾發炎體生成與分解的循環,可能會加速正在進行中的破壞性發炎。目前,許多對抗疼痛與腫脹的藥物是經由阻斷某些助長發炎的蛋白質而產生效果。新的研究顯示,能夠阻斷發炎體生成或加速其分解的藥物,也可能防止下游生成有問題的蛋白質,因此,科學家可以發展全新的方式來降低組織受到的傷害。這種藥物單獨或與現有藥物合併使用,可能有助於對抗一些對現行療法反應不佳的發炎性疾病。

發炎體如何進入高速運作狀態的新發現,大幅改變了我和其他醫學研究人員對於人體疾病的看法:與其根據不同發病器官(例如心或肝)分類疾病,不如考慮造成問題的細胞內部分子。

目前,科學家已找到四種發炎體並加以定性,未來還可能陸續有更多新發現。這些新發現的好處之一是,研究人員能夠以此來測試一些對某種病症(例如痛風)有效的藥物,對於由相同發炎體活化而引發的其他疾病(例如心臟病)是否也同樣有效?


外來的陌生訊號


人體免疫防禦系統分成兩部份:先天免疫與後天免疫。發炎反應屬於免疫系統的先天免疫,一般認為是對抗入侵人體病原體的第一道防線。其中,稱為巨噬細胞的白血球或相關細胞會來到病原體入侵的位置並吞噬病原體,然後吐出能引發腫脹或熱痛的蛋白質,以此限制入侵微生物的行動並減弱其作用。同時,其分泌物還會徵召更多免疫細胞來到感染現場,受到感染的傷口出現的膿瘍就是由這些白血球所組成。


多年來研究人員相信,先天免疫系統就只是經由分辨「自我」與「非我」來引發發炎反應。巨噬細胞能辨識多種病原菌所共有、但人類或其他脊椎動物所缺乏的特定分子,當巨噬細胞接觸到這種外來分子時,就會釋出引起發炎反應的蛋白質,這種外來、由病原體專屬的非我分子,一般稱為「陌生訊號」。


1980年代末至1990年代中期,美國耶魯大學的詹衛(Charles Janeway, Jr.)與梅澤妥夫(Ruslan M. Medzhitov)為免疫系統的陌生訊號研究奠定了基礎。


然而科學家後來發現,巨噬細胞對身體製造的某些自我分子也表現出強烈的反應,例如,做為細胞能量的三磷酸腺苷(ATP),或DNA與RNA等遺傳物質。這些分子通常穩定鎖在細胞內的各區間,是巨噬細胞如觸手般的凸出構造所接觸不到的。


只不過當你不小心用榔頭敲到自己的大拇指時,這些自我分子會散佈到細胞間隙,就會被免疫細胞上稱為「類鐸受體」(toll-like receptor)的蛋白質與某些其他分子偵測到。我們的身體不會心存僥倖,免疫系統會把這些分子訊號解讀為有不明病原菌在附近,而啟動發炎反應。這種發炎反應帶來重大後果,其中最主要的後遺症是,當發炎反應已經不需要了卻還停不下來,因此加重組織受傷程度。


內在的危險訊號


雖然發炎反應的大致情況我們知道已久,但過去10年來,研究人員發現了越來越多巨噬細胞在展開強力防禦反應之前,細胞內發生的分子機制細節,並對此感到興奮。


在此之前,研究人員認為,如果想澈底了解發炎反應如何發生,就必須追蹤影響數十種細胞(包括巨噬細胞)所產生的數以百計分子訊號。但他們很快就發現,巨噬細胞只需要少數幾種分子交互作用(或稱「路徑」),就足以發出最初的警報;他們還發現,其他細胞也同樣使用這些路徑。


因此,在只需專注少數幾條分子路徑的情況下,研究人員可望發展出好幾種藥物,一舉阻斷在許多不同病症當中的發炎體生成,或是促進發炎體分解。


然而問題是,巨噬細胞內部究竟發生了什麼事?


首先,任何靠近受傷組織的巨噬細胞,都會浸漬在由身體產生的DNA、RNA及其他稱為「危險相關分子型態」(danger-associated molecular pattern, DAMP)的危險訊號之中。有些危險訊號會與巨噬細胞表面某種特定的蛋白質相接,其他一些則會與另一種不同物質結合,但科學家還未完全釐清這個物質的身分與位置。


兩者一旦結合,就會活化兩條不同的細胞反應路徑之一:其中研究人員稱為「訊號1」的路徑會加速生成某些引起發炎所需的分子;另外一條「訊號2」路徑則開始組裝發炎體。組裝完整的發炎體會活化新生成的發炎分子,並將其釋出到巨噬細胞外,但目前研究人員還未解開後者機制的細節。


不論是由危險訊號還是由陌生訊號所啟動,發炎體在組裝完成後所生成的物質,數量都相當少,這點有些出人意外。到目前為止,研究人員發現了四種發炎體構造,每一種都只生成及釋出兩種主要物質:介白素-1β(IL-1β)與介白素-18(IL-18)。這兩種物質都屬於可影響發炎反應的訊息分子,但在科學家發現發炎體之前,沒有人曉得訊息分子如何生成。


一旦細胞分泌出這些介白素,就會開始在組織間擴散,引發更多細胞素生成,進而刺激局部組織血流量增加、徵召其他的免疫細胞靠近,並引發一連串統稱為「全面發炎反應」的變化。


接下來還有更多令人驚訝的事:一系列的研究發現,發炎體是許多不同疾病與身體失調的病理關鍵;在此之前,我們認為發炎在這些病症當中,最多只佔有次要地位。


的確,發炎體可在各種細胞生成,而不只是巨噬細胞與其他種類的免疫細胞而已。例如,某些腸道細胞對危險訊號或陌生訊號產生反應時,會製造分泌發炎體,引發黏液生成。此外,晶體結構可在身體不同部位引發各種不同病症,例如,石棉在肺臟引發間皮瘤(mesothelioma),或尿酸在關節堆積引發痛風,其中大部份發炎反應都是由稱為NLRP3的特定發炎體所引發;在許多不同細胞中都可發現NLRP3。


事實上,目前研究顯示,導致心臟病與中風的動脈粥狀硬化,並非由膽固醇所造成,而是在某些情況下,膽固醇容易在血管壁聚集成晶體結構。同樣地,在阿茲海默症患者大腦神經元間隙堆積的β–類澱粉蛋白複合體,也活化了腦中相當於巨噬細胞的微膠細胞(microglia)裡面的NLRP3發炎體,導致神經元死亡。


由此看來,由一批性質互異的物質(例如尿酸、膽固醇、β–類澱粉、石棉及其他)引發的各種疾病,影響了身體不同器官,並以不同方式作用,卻都肇因於同樣的發炎體。