醫學

TAG癌細胞

10多年來,癌症研究人員發現,癌化程序不只是基因突變而已,癌症的成因,比原本想像的還要複雜。

撰文/強生(George Johnson)
翻譯/林雅玲
2014-01

醫學

TAG癌細胞

10多年來,癌症研究人員發現,癌化程序不只是基因突變而已,癌症的成因,比原本想像的還要複雜。

撰文/強生(George Johnson)
翻譯/林雅玲
2014-01

重點提要
■是什麼原因促使細胞癌化並成為腫瘤?研究人員推測:答案是關鍵基因隨著時間而受損或突變。
■然而這10多年來,研究人員找到許多其他因素,從腸道細菌到能開啟和關閉許多基因的外遺傳機制。
■揭開這些不斷增加的複雜度,了解癌症比以往更困難,但也提供意想不到的途徑來開發治療癌症的新療法。

事情很少如表面看來那麼單純,而看似複雜的事,也許只是深海表面的漣漪。美國著名的腫瘤生物學家哈納翰(Douglas Hanahan)和溫伯格(Robert A. Weinberg)在2000年發表的回顧論文〈癌症的標誌〉,漂亮地描述惡性腫瘤的形成機制:正常細胞如何持續累積突變,直到墜入癌化的深淵。

「癌症是由正常細胞積累突變所形成的」,這個想法可以回推到數十年前,哈納翰和溫伯格整合眾多實驗數據與理論,歸納出細胞必須表現六種特徵,才能發展成腫瘤。它必須獲得誘發自己生長的能力,並且忽視提醒它停下來的訊號,這就是致癌基因(oncogene)和腫瘤抑制基因(tumor suppressor gene)的功用。它必須學會規避自殺機制,因為細胞失能就可能啟動自我摧毀程序,它也必須戰勝細胞內部會限制細胞分裂次數的計數器,也就是染色體末端的端粒。它必須學會啟動血管新生(angiogenesis)來鋪設自己需要的血管,最終它還得侵入正常組織,到處轉移。

10幾年後,〈癌症的標誌〉依然是知名期刊《細胞》中引用次數最多的論文,幾乎可說是癌症生物學上最有影響力的論文。就像宇宙學的大霹靂理論一樣,宇宙創生於一個奇異點(質能的原始狀態),接著膨脹成現在的樣子。癌症始於一個反叛細胞(溫伯格讓這個名稱普及化),然後不斷擴張形成腫瘤。懷抱著這個大略的概念,兩位科學家期待重啟人們對癌症的認知:

「全面釐清癌症致病機制之後,癌症診斷和治療將成為理性邏輯的科學,是目前的醫療從業人員想像不到的……我們預見針對單一癌症標誌發展的抗癌藥物……我們希望有朝一日癌症生物學和癌症療法將成為具有共通概念結構與邏輯的科學,能與其他科學像是化學或物理學平起平坐。不過目前它像是一塊拼布,由細胞生物學、遺傳學、組織病理學、生物化學、免疫學和藥理學拼湊而成。」

這是癌症的科學!未來成為獨立學門的願景可能實現。這篇論文毫不謙虛的預測,至今已10年多了,關於癌症,科學家仍然不斷發現全新的複雜面向。

突變之外

生物細胞裡充滿許多組件及組件裡的元件,在液態空間裡彼此緊密交纏,因此有時要拆解所有零件似乎是不可能的事。往上一個層次,要透澈了解癌細胞內部發生的事情,必須考慮它所處的環境以及與其他細胞溝通的複雜網絡。〈癌症的標誌〉發表之前,科學家已經知道腫瘤不是一群性質相同的惡性細胞,腫瘤中還含有幫助腫瘤製造所需蛋白質的健康細胞,讓腫瘤擴張並攻擊正常組織,也要能獲得血液的供給。這個異常的細胞生態系統稱為腫瘤微環境,科學界已經致力於了解其奧妙,並有獨立的研討會與期刊。

隨著深入研究揭露癌症更複雜的面向,科學家逐漸了解到:導致癌症的遺傳變化並不一定是經由突變,也就是細胞DNA裡核苷酸的缺失、增加或重整。癌化訊息可能以其他細微的方式表現。

基因可能受到某群分子標記而失去表達遺傳訊息的能力,這種標記稱為甲基,過程稱為甲基化;基因組結構的扭曲,也可能增強或抑制基因的表現。在刻板印象中,交纏的DNA像水母一樣優雅地獨自漂浮著;但是在擁擠的細胞裡,DNA雙螺旋纏繞在組織蛋白上。甲基和其他分子可能會與DNA或組織蛋白結合,導致整個結構彎曲。在這種情況下,有些基因會暴露出來,有些基因則會被遮住。

這種改變細胞功能卻不改變DNA的方式,稱為外遺傳(epigenetic)。「epi」這個字根來自希臘語,代表「在……之上」的意思。就像細胞擁有基因組,它也有外基因組(epigenome),可視為覆在DNA硬體上的軟體。如同基因組,外基因組也能保存並傳遞給子代細胞。

這些研究都表明,癌症可能不只是基因受損的問題。干擾細胞的致癌物質、飲食與壓力,都可能讓外遺傳標記重新排列,但不造成DNA的突變。想像有個甲基標記在正常情況下可避免某個致癌基因活化,如果移除該標記,細胞可能開始瘋狂分裂。反過來說,製造太多標記可能讓一種腫瘤抑制基因失去活性,使得原本調控細胞分裂的程序失控。不受控制的增殖,會造成細胞產生更多複製上的錯誤。因此外遺傳變化可能導致遺傳變化,可以想像這些遺傳變化又會影響甲基化,從而引發更多外遺傳變化,如此不斷循環。

在實驗室外,人們對這個劇情的熱中同時被希望和恐懼所驅動。就算某種物質不會破壞DNA,透過外遺傳程序,它可能有類似致癌物質的作用。不過外遺傳不像DNA損害,這種改變是可逆的。外遺傳扮演的角色有多重要,目前仍然不確定。就像所有細胞中的活動一樣,甲基化和組織蛋白的修飾也是由基因控制,在不同癌症也發現這些基因出現突變。也許最終一切仍歸因於基因的突變。

另一方面,少數科學家認為癌症實際上是從破壞外遺傳改變開始,為將來更激烈的轉變設好舞台。