科學人雜誌
生物科技

撥開憂鬱烏雲

2012-08-01 赫尼格(Robin Marantz Henig)
現有的抗憂鬱劑有很大的改善空間,不但需要服用數星期才能發揮效用,而且對很多病人沒有效用。大藥廠已經不再投入研發,只剩下學術界和小藥廠持續尋找更好的藥物。

重點提要

  1. 目前的抗憂鬱藥物需要服用數星期才能舒緩憂鬱的症狀,對某些病人根本沒有效用,而今天有效的藥物可能到了明天就無效了。
  2. 我們需要速效以及全新作用機制的藥物,不過大藥廠的研發線上對這種藥物少有著墨。
  3. 政府和大學的研究單位,以及一些小藥廠正試圖填補這個空缺,也已經找到幾個有潛力的候選藥物。
有位自稱「藍莓章魚」的年輕女性,在「經驗計畫」網站陳述自己三年來服用抗憂鬱劑治療焦慮和恐慌發作的過程。她吃了一年的百可舒(Paxil),後來因為這種廣為使用的「選擇性血清張力素重吸收抑制劑」(SSRI)導致她缺乏性慾而停藥,改為服用抗焦慮藥贊安諾(Xanax),然而性慾恢復的同時症狀也再度襲來。於是她再次服用百可舒,隨後換成另一種SSRI立普能(Lexapro),再換成Pristiq,這是另一種抗憂鬱劑「血清張力素與正腎上腺素重吸收抑制劑」(SNRI)。在她分享經驗時,已經又改為同時服用樂復得(Zoloft,另一種SSRI)和威博雋(Wellbutrin);威博雋與SNRI類似,但影響的是多巴胺和正腎上腺素,目的是抵消樂復得造成的性慾喪失。她寫道:「我不覺得多服用威博雋有什麼差別,但我目前是最低劑量,下星期回診時我會向精神科醫生反應,也許他會提高劑量。誰知道會怎樣?」

這是醫生開抗憂鬱劑處方時典型的「嘗試錯誤」策略,不只針對憂鬱症本身,也包括藍莓章魚描述的其他症狀。索羅門(Andrew Solomon)在他探究憂鬱症的成名作《正午惡魔》裡寫道,這種用藥策略「讓人覺得像是在射飛鏢」。

惱人的副作用不是導致這種射飛鏢策略的唯一因素。1980和1990年代引進、隨後風行抗憂鬱劑市場的SSRI和SNRI藥物並非對每個病人都有效,最終有超過1/3的病人對藥物沒有反應;今天看似有效的藥丸,也可能明天就無效了。而且這些藥物可能需要數星期才會有明顯效果,這段等待期也特別危險。根據《美國精神科期刊》2006年的一份報導,66歲以上服用SSRI藥物的憂鬱症病人,用藥第一個月的自殺率是後續月份的五倍。

病人顯然亟需能更快發揮更佳效果的抗憂鬱劑,然而新藥的供應鏈卻正在萎縮。事實上過去幾年,葛蘭素史克等大藥廠已經宣佈放棄研發精神病藥物,因為實在是太花錢、太困難且失敗率太高。

還好有政府機構和學界實驗室裡的某些科學家,以及一些小藥廠試圖改變沉寂的現況。他們的努力是否成功還是個未知數,但是美國約1500萬名憂鬱症病人對於新藥的出現已經迫不及待。很多病人因心理諮商和藥物無效,極度渴求任何能緩和精神痛苦的方法,甚至接受尚在實驗中的治療法(例如在腦裡放置電極或在腦中燒洞)。

找尋速效藥

研究人員試圖研發速效的抗憂鬱劑,於是轉向研究能在頃刻間提升情緒的化合物,希望從中了解它們比SSRI(能提升腦中血清張力素的含量)作用還快的原因。他們鑽研的其中一種化合物是K他命。

K他命是麻醉劑、止痛劑,也是常見的遊戲性毒品,會影響意識並導致幻覺,大鼠實驗顯示對神經細胞有毒,這些特性使得K他命不適合成為抗憂鬱劑的候選藥物;但要研究如何讓抗憂鬱劑更快減輕症狀,它卻是個迷人的化合物。耶魯大學的杜曼(Ronald Duman)、阿荷賈尼安(George Aghajanian)等人證實,在注射K他命後短短兩個小時,實驗大鼠的前額葉皮質就開始製造建構新突觸所需的蛋白質;突觸是神經細胞間傳遞訊號的接觸點,前額葉皮質這個位於眼睛正後方的腦區,在憂鬱症病人身上會發生異常。在注射K他命24小時後,大鼠的樹突(神經細胞從其他神經元接收訊號的突起)開始長出新的突觸棘,就像橘子瓣上的白絲。突觸棘越多,訊號傳遞越快;在杜曼等人的實驗中,突觸棘越多的大鼠較少表現類憂鬱行為(例如通常會出現的放縱行為)。

杜曼表示,「過去10年來的許多研究顯示,憂鬱症病人的前額葉皮質和海馬回(腦子底部的小結構)會萎縮並停止成長,而K他命能快速扭轉萎縮現象」,並恢復常態。耶魯大學的科學家正在研究這個逆轉多快發生,他們在注射K他命幾個小時後就檢視大鼠腦部,觀察突觸棘是否不到24小時就能生成。

杜曼與同事對另一群憂鬱大鼠的進一步研究顯示,K他命活化了神經元的「哺乳動物雷帕黴素標靶」(mTOR),而讓突觸棘生長。他們給予大鼠干擾mTOR活性的藥物,這些大鼠便對K他命失去反應,代表mTOR被抑制時,K他命就喪失了使突觸棘增生或者改善類憂鬱行為的作用;mTOR功能正常,K他命才能刺激突觸棘生長。

由於使用K他命做為例常藥物的風險過高,研究人員開始尋找其他能活化mTOR的物質。他們知道K他命能刺激mTOR,是因為阻止了麩胺酸(大腦主要的興奮性神經傳遞物)和神經元表面的NMDA受體作用。因此他們測試另一種NMDA阻斷劑,發現它也能活化mTOR、迅速促進突觸棘形成,並抑制大鼠的憂鬱行為。杜曼等人正檢驗其他干擾NMDA受體的物質,以尋找安全又速效的抗憂鬱劑。

另一種迅速提升情緒的物質和K他命一樣,也因為其他用途上市:以貼布形式販售的抗暈車藥東茛菪素(scopolamine)。東茛菪素和K他命的作用機制不同,它會阻礙神經傳遞物乙醯膽鹼(acetylcholine,與注意力及記憶有關)和蕈毒型受體(muscarinic receptor)結合。

研究人員在1970年代就知道,調控腦中乙醯膽鹼的活性會導致憂鬱。在雙相情感性障礙病人(症狀擺盪於狂躁與憂鬱)的躁期,若給予增進乙醯膽鹼訊號的藥物,病人在一個小時內就會出現憂鬱症狀,例如沮喪及無精打采;給予增加腦中乙醯膽鹼的藥物,憂鬱的病人會更加憂鬱。

你可能會猜,尋求新抗憂鬱劑的科學家會研發抑制乙醯膽鹼的方法,但神經傳遞物「血清張力素」在當時吸引了所有的目光。事實上,很多精神病學家認為SSRI藥物會這麼有用,是因為它們針對的腦部回路與乙醯膽鹼無關;先前的抗憂鬱劑有很多副作用,就是因為作用在膽鹼系統,特別是散佈整個腦部的蕈毒型受體(屬於乙醯膽鹼受體),於是研究人員避開了乙醯膽鹼。

因此,要找出只作用於蕈毒型受體的抗憂鬱劑,而且副作用相對少且速效,有違常理。不過,這就是有些科學家在東茛菪素研究觀察到的效果。

在一個22名憂鬱症確診病人參與的試驗裡,美國國家精神衛生研究所(NIMH)實驗療法與病理生理學部門的研究人員佛雷(Maura Furey)和同事發現,靜脈注射東茛菪素能在三天內舒緩症狀。她表示,事實上病人通常回報隔天起床就覺得好多了。在四星期的試驗後,將近2/3受試者的症狀顯著改善,其中有一半患者的症狀緩解(完全消失)。這些效益在最後一劑注射的兩星期後依然持續,之後在另外22名憂鬱症患者身上也重現藥物的效用。

NIMH希望能尋求藥廠進行藥物測試和臨床試驗,好讓東茛菪素能上市做為速效抗憂鬱劑。目前為止還沒有任何公司有意願,佛雷非常沮喪,她表示:「因為我看到這個藥物對患者很有用處。」

投藥方法是很大的障礙。要像麻醉醫生為病人注射含東茛菪素的麻醉劑那樣由靜脈注射,非常不切實際;經由貼布經皮膚吸收,無法讓血液裡有夠高的藥物濃度;利用口服型式,則大部份的東茛菪素會被消化系統代謝掉。佛雷現在正在研發可操作又能發揮藥效的方法。

從其他神經機制下手

目前抗憂鬱劑的主要缺點,除了要花費長時間才能發揮藥效,還包括藥物不是對每個病人都有效。為了解決這個問題,研究人員正投入研究幾種嶄新的藥物作用機制。有些研究人員正探究另一種乙醯膽鹼受體,就是也會對尼古丁反應的尼古丁受體。美國北卡羅來納州一家小藥廠塔格賽普特的科學家,正在檢視能抑制特定尼古丁受體的實驗性藥物TC-2514,他們希望這個藥物能做為附加療法上市,用以幫助單一抗憂鬱劑無法顯著減緩症狀的病人。

2009年,塔格賽普特公司發表了一個初期試驗。研究人員給予265名對SSRI藥物西他普蘭(citalopram)沒有反應的受試者TC-2514或安慰劑,結果服用西他普蘭和安慰劑的受試者,漢氏憂鬱症量表(診斷憂鬱症的標準評估工具)的評分改善了7.75分,而服用西他普蘭和TC-2514的受試者則改善了13.75分.....

# 關鍵字:生物科技憂鬱藥物
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