醫學

對抗登革病毒 有新招

登革熱最令人害怕的是嚴重發炎反應引起的出血症狀,致死率可高達四成,目前的消炎藥雖然可降低發炎,但同時也會影響免疫力而使病情惡化。陽明大學教授謝世良等人找出對抗病毒的方法,不但能夠減輕發炎反應,也保留病患的免疫力,為登革熱治療帶來一線曙光。

撰文/楊嘉慧
審稿/林宜玲(中研院生醫所副研究員)、謝世良(陽明大學微生物暨免疫學研究所教授)
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醫學

對抗登革病毒 有新招

登革熱最令人害怕的是嚴重發炎反應引起的出血症狀,致死率可高達四成,目前的消炎藥雖然可降低發炎,但同時也會影響免疫力而使病情惡化。陽明大學教授謝世良等人找出對抗病毒的方法,不但能夠減輕發炎反應,也保留病患的免疫力,為登革熱治療帶來一線曙光。

撰文/楊嘉慧
審稿/林宜玲(中研院生醫所副研究員)、謝世良(陽明大學微生物暨免疫學研究所教授)
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 以往只在熱帶地區流行的登革熱,近年來影響的範圍不斷擴大,促使越來越多國家重視登革熱的防治與治療。根據世界衛生組織統計,20年前有登革熱病例的國家不到20個,如今已超過100個;而全球每年約有5000萬人受到登革病毒感染,其中25~50萬人會有出血症狀,二至四成患者因而死亡。台灣也是登革熱流行的地區之一,病例近幾年呈現增加趨勢,感染登革熱的病患從不到400名到超過500位,且每年持續有數名至十餘名患者會併發出血性登革熱,尤其在2002年登革熱大流行時,曾引發5000多人感染,200多人併發出血性登革熱。

 登革病毒共分四型,不論受哪一型病毒感染,出現的症狀多為發燒、頭痛、關節疼痛等。大多數人初次感染會自然痊癒,但若再次受到不同型登革病毒的感染,很容易引發嚴重的登革出血熱或登革休克症候群,會伴隨出血、血漿滲漏、休克等症狀,甚至死亡。目前還沒有登革熱的特效藥及疫苗,對於登革熱伴隨的出血及休克,只能提供水份及電解質,以維持患者生命。不過,由陽明大學微生物暨免疫學研究所教授謝世良領導的研究團隊,利用新的免疫學觀念,成功找出治療登革熱併發症的方法,這項研究成果發表於2008年5月號的《自然》(Nature)。


免疫風暴,性命難保


 出血、休克等併發症產生是免疫系統過度反應的結果。正常的免疫機制是病原進入身體後,身體會分泌一些物質,讓血管通透性增加,以使白血球順利前往受感染的組織攻擊病原,而整個過程會造成紅、腫、熱、痛等發炎反應。

 登革病毒之所以會併發出血、休克,主要是防禦過程中巨噬細胞分泌大量細胞素(cytokine)。巨噬細胞是白血球的一種,正常情況下遇到病原會進行吞噬作用,即伸出偽足包圍並吞噬病毒,然後利用細胞裡的溶小體(lysosome)將病原分解,再通知淋巴球,讓淋巴球產生抗體與辨識病原的記憶。巨噬細胞分泌的細胞素是發炎反應的重要訊號分子,可調控多種白血球的活化;白血球表面具有細胞素受體,藉由受體與細胞素的結合,獲得發動攻擊訊號。


巨噬細胞會伸出偽足包住病原,再利用溶小體分解病原,最後將最終產物排出細胞外,或由細胞本身的代謝利用。(電腦繪圖:姚裕評)


 若巨噬細胞沒有成功吞噬登革病毒,病毒便會與巨噬細胞表面的受體結合,並誘發巨噬細胞分泌過量的細胞素,引起嚴重發炎反應,因而造成休克、出血症。此即所謂細胞素風暴(cytokine storm),為免疫系統受病毒干擾而分泌過多細胞素,造成不當的免疫反應。

 發炎反應原本可以透過消炎藥抑制,然而消炎藥也會抑制必要的免疫反應,例如阻撓干擾素的分泌。干擾素是細胞受病毒感染後產生的蛋白質,用以干擾病毒的複製。干擾素減少,免疫能力也會變弱,而感染登革熱患者需要足夠的免疫能力,所以不適合使用消炎藥。


登革病毒無計可施


 謝世良團隊提出一種新的抗病毒策略,即找出巨噬細胞上會與登革病毒結合,並因此分泌過多細胞素的受體,只要阻擋病毒與受體結合,即可降低發炎反應。研究團隊發現,巨噬細胞雖然有許多受體,然而只有當病毒與CLEC5A受體結合,才會刺激分泌大量細胞素,因此若能關閉病毒與CLEC5A反應,即可阻止嚴重的發炎反應。

 接著,研究人員製造出可抑制病毒與CLEC5A受體結合的抗體,再把抗體注射到患有出血性登革熱的老鼠,結果發現發炎反應被抑制住,同時干擾素的分泌也不受影響,而老鼠康復後,體內也沒有殘存的登革病毒。謝世良表示,這種治療方法雖然使老鼠的免疫反應受到一些抑制,然而仍足以抵抗病毒,造成輕度發炎,但個體不致死亡。


圖為感染出血性登革熱的老鼠,注射抗體與未注射抗體的對照圖。圖左為控制組,未注射抗體,老鼠最後會因嚴重出血、休克而死亡;圖右為注射CLEC5A抗體的老鼠,發炎反應被抑制住,最後也恢復健康。(影像來源:陳斯婷)


 研究團隊進一步針對人類的巨噬細胞設計體外實驗,他們取出人類的巨噬細胞,使其感染登革病毒 ,並加入登革病毒抗體,讓巨噬細胞分泌大量的細胞素,接著再加入CLEC5A抗體,結果也達到抑制發炎反應的效果,而且不影響巨噬細胞消滅病毒的能力。由於目前製造出來的抗體只適用於老鼠,謝世良表示,未來還要透過基因工程修飾,才能發展成藥物,進行人體試驗。若真的順利研製成功,登革病毒引發的出血性登革熱將不再對人類構成威脅了。



抗體反使登革熱患者致死?


  登革病毒依血清抗原性分成四型,不管感染哪一型,多數患者只要多喝水、休息,即可靠自身的免疫系統恢復健康,並產生抗體。然而,之後若遭不同血清型病毒感染,原本的抗體非但沒有保護作用,反而容易使免疫系統過度反應,導致出血或休克。

  中央研究院生醫所副研究員林宜玲解釋,所謂不同血清型的登革病毒是指病毒的分子結構雖然類似,但仍有些差異,人體感染後 所產生的抗體也不盡相同。如果體內具有第一次感染登革病毒所製造的免疫球蛋白(即俗稱抗體),此抗體只會使該型登革病毒失去作用,但仍會與其他型病毒結合,結合後的「病毒-抗體免疫複合體」反而讓登革病毒更容易經由巨噬細胞上的免疫球蛋白受體進入巨噬細胞,因而增加病毒感染及刺激巨噬細胞產生更多細胞素。

  登革熱疫苗一直沒有被研發出來,正是因為疫苗若無法刺激人體同時產生對抗登革熱四型病毒的抗體,就會引發「細胞素風暴」,導致出血或休克之風險。而謝世良研究團隊製造的CLEC5A抗體屬於治療藥物,一旦研製成功,將可阻斷登革病毒與CLEC5A的受體結合,避免嚴重的發炎反應,有效對抗登革病毒。







延伸閱讀

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《登革熱防治工作指引.2007》,行政院衛生署疾病管制局編輯、出版

《滅蚊特攻防疫總動員:2007年全國運動會現場防疫官支援心得》,行政院衛生署疾病管制局編輯、出版

高三課本《生物》下冊