科學人雜誌
教科書之外

遺傳分子的敵我辨識

2021-03-01 陳文盛
所有的科學都建築在其他科學之上。
——蘭格(Robert S. Langer,美國生物工程家、mRNA疫苗莫德納公司共同創辦人)


新冠肺炎的mRNA疫苗使用的材料是人造的信使RNA(messenger RNA)。這段mRNA攜帶病毒表面棘蛋白的基因序列,進入人體細胞之後,鹼基序列會讓核糖體轉譯出棘蛋白,呈遞到細胞表面,扮演抗原的角色,激發人體的免疫反應。這前景看好的疫苗平台有一項不太為人所知、但不可或缺的幕後技術,就是mRNA上的核苷(鹼基+核糖)攜帶特殊的「修飾」。這些修飾不影響轉錄的忠實度,但是可以讓mRNA逃避人體先天免疫系統的攻擊。


外來(包括來自細菌和病毒的)RNA進入人體時,通常會被先天免疫系統視為入侵物,進而啟動防禦機制,包括產生干擾素、激發周圍未被感染的細胞合成抗病毒蛋白,來阻擋病毒擴散,並且產生可能傷身的發炎反應。


可是人體本身的細胞內外到處都有RNA,卻都不會引起免疫反應(除非有免疫病變)。這讓科學家很納悶:平平一樣是RNA,為什麼自身的不會激發免疫反應,外來的就會?原來是人體的RNA分子上有很多特殊的修飾,這些修飾讓免疫系統識別它們是自家人,不對它們有所反應;外來的RNA沒有或只有很少的修飾,就會被當成外人,引起免疫攻擊。


哺乳類的mRNA在轉錄後通常會在特定鹼基加上多種(超過百種)修飾,最常見的就是鹼基第五位置加甲基的5-甲基胞嘧啶(5mC)、第六位置加甲基的6-甲基腺嘌呤(6mA)、轉向的假尿嘧啶(Ψ)、第一位置加甲基的1-甲基假尿嘧啶(1mΨ),還有核糖第二位置加甲基的修飾等等。這些修飾不會改變轉譯的忠實度,卻會增強mRNA的穩定性和轉譯效率。它們也是免疫系統識別的標誌:有這些修飾的是友人,沒有的是敵人......


# 關鍵字:教科書之外遺傳疫苗RNA
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