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教科書之外

沒有一個基因是孤島

2020-11-01 陳文盛
「不用懷疑,這項技術,在某時某地,會以能被遺傳的方式,用來改變我們這個物種,永遠改變人類的遺傳組成。」
——杜德納(Jennifer Doudna,2020年諾貝爾化學獎得主)


今年的諾貝爾化學獎得主是美國的生物化學家杜德納(Jennifer Doudna)和法國的微生物學家夏本惕爾(Emmanuelle Charpentier)。她倆的實驗室合作把細菌裡負責剪切噬菌體DNA的CRISPR-Cas9免疫系統,發展成剪輯基因的新工具。這項技術的操作並不特別艱難,在2012年發表之後,很快就被許多其他實驗室成功採納並改良以應用在很多物種,包括人類的胚胎。


遺傳工程技術只要牽涉到人體,馬上就引來各種健康、倫理、道德和法律的嚴肅爭議。杜德納曾經表示,她晚上常常睡不著,掛念她們發展的技術將醞釀出什麼樣的「道德風暴」。有一晚,她還夢見希特勒,問她CRISPR-Cas9如何使用?可以做什麼?夢醒後她就決定挺身面對遺傳工程的社會議題。


幾年後,杜德納擔心的噩夢果然成真。2018年11月,中國「人民網」以〈世界首例免疫愛滋病的基因編輯嬰兒在中國誕生〉一文,報導南方科技大學副教授賀建奎的團隊使用CRISPR-Cas9技術,修改一對名為露露和娜娜雙胞胎的基因,期望讓她們對愛滋病較有抵抗力。這項人體實驗掀起軒然大波,引來排山倒海的譴責,因為它沒有經過醫學倫理的討論、審查和監管。這實驗被批評「高度不負責任、不道德,以及基因體剪輯技術的危險使用」。賀建奎後來被中國政府判刑入獄。


賀建奎在雙胞胎實驗剪輯的是一種稱為CCR5的基因。CCR5編碼的蛋白質分佈在免疫細胞表面,是R5型人類免疫不全病毒(HIV)入侵的媒介,而R5型HIV是發病早期出現最多的病毒。現代人類族群(尤其是歐洲人)有不少人帶有一種Δ32(缺少32個鹼基對)的突變。突變的蛋白質能夠讓R5型HIV無法入侵細胞,所以兩套CCR5都攜帶Δ32突變(同型,homozygous)的人,對R5型HIV抵抗力很強;攜帶一套突變以及一套正常CCR5基因(異型,heterozygous)的人,也比一般人有抵抗力。


賀建奎在CCR5Δ32變異的位置製造突變,結果露露的一套CCR5基因完全沒變,另一套中間缺少15個鹼基對,和CCR5Δ32突變不一樣。娜娜的兩套CCR5中一套缺少四個鹼基對,另一套則多出一個鹼基對,也都和CCR5Δ32突變不同。這些突變蛋白質會產生什麼樣的生理效應,誰也不確定。


CRISPR-Cas9是最先進的基因剪輯技術,但是這項技術並不完美,過程中可能有意外改變別處序列(俗稱「脫靶」)的風險,有時發生在標靶附近,有時發生在其他部位。最近在英國和美國的三間實驗室把CRISPR-Cas9應用在人類胚胎細胞實驗,發現有高達1/5~1/2的脫靶現象。這樣的結果不禁讓人擔憂,若這項技術實際應用在胎兒上,風險太大。


就算剪輯技術是完美的,我們還要考慮突變可能產生的副作用,就好像服藥要考慮副作用一樣。任何藥物除了直接作用在目標,都可能在別處產生可預期或不可預期的反應。基因的突變也是一樣,產生的效果不是獨立的,很可能有其他可預期或不可預期的效應。


細胞中數千數萬個基因,沒有一個基因是孤島;每一個基因多多少少都會和某些其他基因互動,形成綿密的複雜網路。任何性狀也都不是某單一基因所決定;改變一個基因除了影響這個基因參與的生理功能,多少也都會影響其他基因的功能。CCR5蛋白質存在細胞表面,當然不是為了提供病毒入侵的入口。它是一種「趨化因子受體」,有如細胞的鼻子,讓細胞嗅到調控細胞移動的趨化因子(chemokine),進而往濃度高的地方遷移。CCR5蛋白質除了存在於很多免疫細胞內,還遍佈在蝕骨細胞、纖維母細胞、肝細胞、神經元等。CCR5蛋白質在這些細胞扮演的功能還不明確,但免疫細胞是人體抵抗病毒最重要的工具,因此很多學者非常關心CCR5Δ32突變是否會造成人體防禦某些病毒的缺口。


調查和研究的結果顯示CCR5Δ32變異確實會影響人體對一些病毒的抵抗力和痊癒力,例如受西尼羅河病毒和流感病毒感染後病情會比較嚴重。另外,CCR5Δ32變異所帶來的影響具有相當高的多樣性,似乎視個人的免疫系統以及所屬族群或家族的遺傳因素而有所不同。


過去試管嬰兒的爭議,我們還算平順地走過,因為它畢竟沒有牽涉到基因改造;現在我們面對更有爭議的「訂製嬰兒」(例如露露和娜娜)。人體的基因改造技術常給大眾美麗的憧憬,除了醫療上可能治療並預防先天遺傳疾病、還可以改善體質(例如降低心臟病、糖尿病或癌症風險)或美容(例如改變髮色或膚色),除了牽涉到個人健康之外,還為業者帶來無限商機。不過,當中最讓人擔憂的議題是生殖細胞的基因改造。在體細胞做的基因修飾不會遺傳到下一代,影響的只是這一代;而在生殖細胞進行的改變就可能世代永遠遺傳下去,影響深遠......


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