健康與科學

人體內的小小藥師

2020-02-01 華立斯(Claudia Wallis)
腸道微生物對藥物活性及副作用,扮演的角色令人驚訝!


腸胃道充滿著微生物,平時與我們身體和平相處,協助我們分解食物、合成維生素、抵抗病菌並傳送化學訊號給腦部與免疫系統。新興的研究領域「藥物微生物群系學」(pharmacomicrobiomics)發現,體內微生物也會代謝藥物,對人體產生有利有弊的作用。


以左多巴(levodopa或L-dopa,治療帕金森氏症的主要藥物)為例:左多巴進入腦部後會轉換成多巴胺,用來彌補帕金森氏症患者欠缺的神經傳遞物。而碳度巴(carbidopa)通常與左多巴一起服用,以免左多巴進入腦部之前就被分解。然而腦內左多巴濃度經常因人而異,箇中原因直到最近才清楚,原來是腸道某些微生物也會代謝左多巴。


令人訝異的是,根據一篇發表於2019年《科學》期刊的論文,碳度巴對於防止微生物代謝左多巴的作用「全然無效」。論文的資深作者、美國哈佛大學化學教授巴爾庫斯(Emily Balskus)說,這些腸道微生物的數量因人而異,或許可解釋為何左多巴對某些患者的療效較差。微生物也會破壞地高辛(digoxin,治療心律不整與心衰竭的強心劑)。醫師已知地高辛對約10%的患者無益,這是因為腸道菌「緩慢愛格士氏菌」(Eggerthella lenta)會大量代謝地高辛。


體內微生物也可幫助藥物發揮作用。廣泛用來治療類風濕性關節炎、克隆氏病與潰瘍性結腸炎的藥物sulfasalazine,必須在腸道細菌破壞某個化學鍵後才能發揮作用。同樣情形也發生在統稱為磺胺劑的多種口服抗生素。另外,治療第二型糖尿病的第一線藥物滅糖敏(metformin)也需要微生物的幫忙,只不過滅糖敏是透過與腸道微生物的交互作用發揮藥效,至於是怎麼辦到的?巴爾庫斯說:「依舊是個謎。」


這個新興領域最令人感到興奮的發現,或許是抗癌妥(irinotecan)的研究。抗癌妥可用來治療轉移性結腸癌,也是胰臟癌雞尾酒藥物的成份之一;它雖是腫瘤細胞強效殺手,卻會引發嚴重的腹瀉與腸道傷害,許多患者因為無法忍受這些副作用而必須限制劑量(以此限制毒性),導致治療難以見效。北卡羅來納大學教堂山分校的化學家雷丁博(Matthew Redinbo)追溯原因,發現是腸桿菌科的細菌。以靜脈注射的抗癌妥會經由血液循環到達腫瘤,也會在肝臟中被加上標記(接上一個葡萄糖醛酸以中和毒性)以利身體代謝。不幸的是,雷丁博解釋道:「微生物愛葡萄糖。」當加上標記的無害藥物在代謝過程中經過胃腸道時,微生物會切除標記,重新活化成有毒的藥物,因而破壞腸胃道。


受到年輕同事對抗結腸癌以及抗癌妥副作用的激勵,雷丁博研發出一種小分子藥物,可阻止微生物吃掉這個糖基、好讓藥物可以無毒通過胃腸道。他在動物實驗發現這個小分子藥物可以防止抗癌妥造成胃腸道毒性,希望未來在化療患者身上試驗。


雷丁博以及其他人共同建立的公司Symberix也正在研究一種藥物,可以用來防止例如布洛芬與納普生等廣受歡迎的非類固醇消炎藥(NSAID)所造成的腸道不適與潰瘍。這些副作用在長期使用NSAID的人身上非常嚴重,也是因為同樣微生物造成的。雷丁博與同事若能成功,將會為精準改變微生物群系的藥物開啟一扇大門。同時,巴爾庫斯團隊也正在測試一種可以阻止細菌分解左多巴的分子藥物。她說,這是一個「有待探索的全新藥物研發領域」。


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