解讀心智

帕金森氏症的世代遺傳

一場跨國的醫學研究探險,揭開帕金森氏症的家族遺傳秘密!

撰文/帕佛利曼(Jon Palfreman)
翻譯/陳瑀葳
2016-01

解讀心智

帕金森氏症的世代遺傳

一場跨國的醫學研究探險,揭開帕金森氏症的家族遺傳秘密!

撰文/帕佛利曼(Jon Palfreman)
翻譯/陳瑀葳
2016-01


大多數人對帕金森氏症並不陌生。過去20年來,由於幾位知名人士,例如美國影星米高福克斯(Michael J. Fox)和拳王阿里(Muhammad Ali)罹患帕金森氏症並致力宣導,社會大眾逐漸了解這種慢性神經退化疾病與主要病徵,例如肢體僵硬、動作遲緩、平衡能力受損以及非自主性的局部震顫。


自1817年英國醫師帕金森(James Parkinson)首次發現這種疾病以來(參見94頁〈多才多藝的學者〉),20世紀的神經科學家一度認為他們已經相當了解這個疾病。他們透過病理解剖發現,帕金森氏症患者的腦部黑質(substantia nigra)明顯發生病變,多巴胺神經元逐漸衰亡。除此之外,病人腦部也充滿許多與血球大小相當、聚集成團狀的蛋白質,稱為路易體(Lewy body)。瑞典科學家卡爾森(Arvid Carlsson)、奧地利科學家霍尼克維茲(Oleh Hornykiewicz)、艾靈格(Herbert Ehringer)與柏克麥爾(Walther Birkmayor)等人,也因此提出了著名的多巴胺理論:他們認為黑質的多巴胺神經元因為不明原因大量死亡後,包括依核(nucleus accumbens)等接收多巴胺的腦區也受到影響。由於這些腦區的重要功能之一是控制並協調肢體動作,一旦功能衰退,患者便無法控制肌肉,產生動作障礙症狀。


多巴胺理論的影響深遠,更讓科學家發現了可成功減緩帕金森氏症症狀的藥物左旋多巴(L-DOPA)。然而越來越多研究證據顯示,帕金森氏症並非如此單純!患者除了有動作障礙之外,更深受嗅覺、睡眠、認知相關的多重問題所苦。除此之外,病理學家也發現路易體並不只存在於黑質,在其他腦區,甚至周邊神經系統以及內臟也發現路易體。這些發現顯示,帕金森氏症並不只是一種單純的動作功能退化疾病,而多巴胺神經元的衰亡僅是眾多病變中較為明顯的部份。如果真是如此,是什麼樣的機制產生這個影響層次廣泛的疾病呢?近年來,分子遺傳學領域的快速進展提供了解答,而這一切都要追溯到1980年代一間位於美國紐澤西州的醫學院。


來自康圖西鎮的神秘巧合


在1986年的春天,美國紐澤西州的神經科醫師哥比(Larry Golbe)一如往常看診,某天來了一位病人,是正值盛年的義大利裔消防隊長大衛。哥比很快便診斷出大衛罹患了帕金森氏症,不久之後,哥比發現大衛的兄弟法蘭克及家族中另外六位親戚,也表現出帕金森氏症的症狀。當時哥比認為這僅是一個不幸的巧合,在1980年代,沒有人認為帕金森氏症是一種遺傳疾病。畢竟,帕金森氏症與其他著名遺傳疾病十分不同,當時以雙胞胎為受試者的研究也顯示,即使雙胞胎之一為帕金森氏症患者,另一位得病機率並沒有特別高,顯示遺傳因子並沒有扮演關鍵的角色。


然而數個月後,哥比的想法大大改變了!在與另一位病人喬伊斯閒聊時,哥比發現這名病人也是義大利裔,令人驚奇的是,喬伊斯與大衛、法蘭克的祖先,都來自義大利康圖西鎮(Contursi Terme)。哥比不再認為這只是一個不幸的巧合,他意識到自己可能在因緣際會下遇見了一個十分罕見的家族遺傳譜系,在以康圖西鎮為中心的家族中,帕金森氏症很可能是世代相傳的遺傳疾病。


為了確認這個可能性,哥比與同事杜瓦辛(Roger Duvoisin;著名的帕金森氏症專家,並參與左旋多巴的研發)展開了一項跨國醫學研究探險。他們的第一步,便是追查這個家族其他成員的下落,試圖拼出完整的家族遺傳譜系。在幾位義大利同僚的協助下,他們從康圖西鎮教堂中的結婚及受洗記錄中找尋蛛絲馬跡,成功回溯並建立了多達12個世代的家族族譜。


哥比與杜瓦辛發現,大衛、法蘭克與喬伊斯實際上是親戚,他們是隔了七代的表親,皆屬於18世紀某對夫妻的後代子孫。這對夫妻至今共有574名子孫,分別定居在義大利、阿根廷、德國、加拿大和美國。最令人驚訝的是,在一一檢視現今在世的子孫狀況之後,他們發現高達50%的家族成員為帕金森氏症患者。也就是說,在這個康圖西鎮的大家族當中,帕金森氏症是一種顯性遺傳疾病,而毫無疑問地,一定有特定基因在其中扮演了極為關鍵的角色。


為了找出這個重要的基因,哥比與杜瓦辛採集了家族成員的血液樣本,希望從中找到線索。然而儘管這個團隊都是優秀的臨床醫療與研究人員,但他們並不是遺傳分子學家。七年過去了,他們卻毫無進展,其他的研究人員越來越不耐煩。最後在美國國家神經學疾病及中風研究所(NINDS)所長的強烈要求下,這個紐澤西研究團隊同意與兩位分子遺傳學家諾斯邦(Bob Nussbaum)和波利摩羅普洛斯(Mihael Polymeropoulos)分享這些樣本,應用分子生物學技術進行分析。


諾斯邦和波利摩羅普洛斯不負眾望,很快便有了突破性的發現。這個義大利康圖西鎮家族的突變基因可能位於22對體染色體的任何一對染色體中,然而極為幸運的,這個基因剛好座落於諾斯邦等人最為熟悉的第四對染色體上。也因為如此,在短短九天內,他們便確認出目標基因的大略位置,更在九個月後成功找到了康圖西鎮家族的致病關鍵的DNA序列,稱為SNCA。另一個幸運的巧合,SNCA基因序列已存在於由美國國家衛生研究院(NIH)管理的線上資料庫「基因銀行」(Genbank)中,基因銀行蒐集了上億個基因序列以及所製造蛋白質的相關資料。


除此之外,其他研究人員也發現了SNCA的功能:製造α–突觸核蛋白。根據這些結果,諾斯邦和波利摩羅普洛斯成功勾勒出義大利康圖西鎮家族帕金森氏症遺傳譜系背後的原因:在正常狀況下,SNCA可製造少量的α–突觸核蛋白。然而在SNCA長達數百萬個DNA序列中的一個微小改變,讓SNCA製造出突變的α–突觸核蛋白,進而讓康圖西鎮家族的成員罹患帕金森氏症。


分子生物學家的貢獻


這篇由諾斯邦、波利摩羅普洛斯、哥比與杜瓦辛共同發表在《科學》上的研究,在帕金森氏症研究領域具有極為重大的意義。在這之前,沒有人料想到基因在這個疾病中扮演如此重要的角色,康圖西鎮家族的遺傳研究澈底改變了研究人員的想法。這篇研究首次指出α–突觸核蛋白在帕金森氏症中的關鍵角色,時至今日,科學家已發現至少有10個基因與帕金森氏症相關。在研究發表後的數個月,英國牛津大學的研究團隊再次驗證這個蛋白質的重要性,他們應用最新的免疫染色技術檢視帕金森氏症病人腦部大量堆積的路易體之後,發現α–突觸核蛋白正是組成路易體的成份。


更重要的是,α–突觸核蛋白的數量與疾病的嚴重性似乎也有正相關,這項發現源自另一個獨特的美國遺傳家族。研究人員發現,在愛荷華州的某個家族中,有極高比例的家族成員為帕金森氏症患者。研究人員分析這些病患的血液樣本之後,發現他們體內製造α–突觸核蛋白的基因,有著複製數變異(copy number variation)的現象,也就是說,這些患者比正常人多出雙倍的基因,也因此有雙倍的α–突觸核蛋白。.......