科學人雜誌
科技創新

商機勃勃的小野草

2003/05/01
從一株小小野草和除草劑的關係著手,開發出高科技的農作物商品與有潛力的植物性藥物!

重點提要

從一株小小野草和除草劑的關係著手,開發出高科技的農作物商品與有潛力的植物性藥物!

崔德威當時是德國歌姆市馬克士普朗克分子植物生理研究所的一名生化學家,他和許多生化學家一樣,都希望利用生物技術來改造植物,使它們能生長在不同的環境中、讓植物合成新藥物,或只是純粹讓植物長得更好。現在大家對於植物的代謝已經有清楚的概念:就像人類一樣,植物也需要吸收營養(陽光、空氣、水),然後把營養代謝(或轉化)成許多種代謝產物,從維生素到防禦性毒素,應有盡有。但這場生化之舞究竟是如何演出的呢?


說來還是個難解的謎。儘管日漸崛起的「功能性基因組學」這個領域,不久前已開始找尋各種基因所對應的蛋白質,但由於科學家對植物的代謝途徑缺乏確切的了解,硬是讓許多技術碰了壁。相較之下,在改變植物的基因後,進行植物的代謝剖析(或是記錄其代謝產物),似乎能較快速掌握植物代謝途徑的訊息。由於這種代謝剖析法是系統性的分析,它可以找出基因如何調控代謝過程,並篩檢出我們想要的植物性狀。


崔德威利用基因轉植的馬鈴薯做過幾次初步的實驗後,他發現這是一個可行的辦法。於是崔德威和五位同事草擬了一項商業計畫,寄去一些創投公司和生技公司碰碰運氣。總算遇到巴斯夫公司願意以五年的時間投資2600萬美元,將這個點子研發成可行的產品。1998年,該團隊創立了「代謝組學」(Metanomics,即結合metabolism與genomics而來)公司,總部設在柏林。他們把目標鎖定在找出植物代謝過程中的重要基因,例如那些能讓植物耐寒或多生產一些植物油的基因,然後將這種新植株及其基因組資料授權給育種者和生技公司使用。為了達成這樣的目標,代謝組學公司建立了一個寬廣的技術平台,包括改造植物基因,繁衍、測試這些植物,最後將它們分類到公司的代謝圖譜(MetaMap)資料庫中,做成產品型錄。這樣的工程耗費了90名員工、50台質譜儀、佔地4500平方公尺的實驗室、辦公室、溫室和培養室,以及超過14萬種品系的植物。


在代謝組學公司,找尋植物重要的代謝產物是他們明確的目標,即便過程十分耗時費力。該公司最初致力於研究阿拉伯芥(Arabidopsis thaliana,見圖)這種野草,這是第一個完成基因組定序的植物。他們把一段基因靜止子(silencer)嵌到土壤桿菌中,再以這種桿菌去感染阿拉伯芥的種子,如此製造出許多種基因遭隨機剔除的阿拉伯芥品系,每一種品系都恰好喪失一種基因活性或少掉一段DNA。接著他們利用類似的技術把新的基因從酵母菌及其他生物引進阿拉伯芥中,製造出過度表現的品系,每一種品系都含有一個外加的基因。


在經過兩代的培育後,研究人員把這些基因改造的植株(實驗組)與原始未經改造的植株(對照組)進行測試比對。他們將磨碎的植物組織放入質譜儀中,利用氣相或液相層析的方法,來溶解及分離植物裡的各種代謝產物;這些代謝產物會被分解成離子片段,再依大小區分出來。如此一來,科學家便能知道每株植物含有哪些代謝產物,以及含量有多少。舉例來說,如果一片葉子裡充滿了食用性植物油,代謝組學公司的這套技術便可以偵測到這種改變,並追溯到負責的基因。到目前為止,該公司已培育出超過四萬種「基因剔除」的品系,以及10萬種「過度表現」的品系。


代謝剖析法可說是功能性基因組學的典型應用,它牽涉到從基因上改造生物後,再迅速篩檢出發生化學或物理變化的個體。這方法的特點是可以快速找出植物複雜的代謝途徑、全覽植物的代謝網絡。就像工廠裡的巡視員,科學家想精確知道植物究竟如何攪拌出各式各樣的化學產品。以代謝組學公司為例,他們希望知道是哪些代謝途徑讓植物具有耐寒抗凍的特性,以度過惡劣的戶外環境。於是他們把基因改造的植株與未經改造的植株一起暴露在極端的環境中,例如讓植物缺水或接觸不到陽光。研究人員把每一株植物的反應記錄到公司的代謝圖譜資料庫中,再使用生物資訊學軟體從植物的反應中找尋特定的生化模式。未經改造的植物遇到低溫通常有什麼反應?哪一株基因改造的植物表現較好?它們的代謝作用有什麼差異?或者像崔德威所說的:「阿拉伯芥的2萬7000個基因中,究竟哪些基因能真正影響這些代謝途徑,以表現出耐寒的能力?這是很明確的目標,我們將有超大的進步空間。」


代謝組學公司要處理的基因數量也是超大的,平均每週要純化出150種基因來改造植株,然後要做一萬次層析分析與質譜儀測量,以及處理佔記憶體容量150GB的資料。單單一個阿拉伯芥細胞,裡面就有15000~30000種化合物,也難怪代謝組學公司的執行長柯洛斯基會說,公司最大的麻煩始終都是資料的整理。「我們花了好一會兒的時間來調整這個實在有夠大的技術平台。」柯洛斯基說,他把公司那些令人暈頭轉向的資料,與為人類基因組定序的賽勒拉公司所處理的資料相比較,「我們處理的是成千上萬株活生生的植物。想要把每一株植物的差異性控制到僅在代謝途徑上有些微的改變,實在是科技上的一大挑戰。」


柯洛斯基時時以其他生技公司的悲慘命運為警惕,他補充說明,代謝組學公司四年來始終默默耕耘,完成了內部的測試、證實理論正確後,才對外公開他們的科技成果。柯洛斯基說,代謝組學公司已找出300種新植物基因的功能,而且很快就要在期刊上發表初步的結果。他們的代謝圖譜資料庫也即將在今年稍後提供給顧客使用。代謝組學公司並沒有公開任何發現的詳情,儘管他們的新發現包括一些耐寒基因與胺基酸合成基因。


美國諾伯爾基金會(位於俄克拉荷馬州阿德莫市的一非營利機構,從事植物生產力的改良研究)的植物生物學主任狄克遜認為代謝組學公司已經上軌道了,他說:「他們擁有訓練有素的科學家、最先進的儀器,並與重要的學術團體合作。」儘管有許多生物資訊公司存在,但代謝組學選擇與美國北卡羅來納州的典範基因學(Paradigm Genetics)公司的商業精英小組合作,從事更深入的植物代謝實驗與軟體的開發。「在代謝剖析法的領域中,我想我們目前是其他公司急欲迎頭趕上的標竿。」柯洛斯基如此評定。


代謝組學公司計畫朝兩條支線發展,一是開發農作物商品,另一是研究有潛力製成藥物的植物產品。他們也可能會替生技公司測試基因改造植物的安全性。畢竟,柯洛斯基指出,代謝組學公司已經有技術從代謝的層次來比較傳統植物與基因改造植物的差別。長遠來看,他希望公司的研究團隊能夠將阿拉伯芥近2萬7000個基因的功能全部解出。不過即使是像代謝組學這樣的公司,柯洛斯基也坦承,這個偉大的里程碑可不是今天或明天就能達成的。


【欲閱讀更豐富內容,請參閱科學人2003年第15期5月號】


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