科學人雜誌
科技創新

給生物科技加點「醣」

2002/12/01
一場網球賽,為多醣定序找到了新方法!兩位年輕的印度科學家,一位是分子生物學家,一位是工程學家,他們在10年前不追隨當時最流行的基因研究風潮,執意開創醣類研究新途徑,如今看來,前途不可限量!

大約在10年前,許多分子生物學家滿腦子是基因,但薩西斯克哈仁(Ram Sasisekharan)卻不然。他看得更遠,越過了DNA,也越過了蛋白質,而落在醣質上。雖然蛋白質及所有細胞的表面都帶有多醣,但以往生物學家認為醣質屬於惰性物質,對生物功能的重要性,與裝阿斯匹靈的塑膠瓶對頭痛來說差不多。即使如此,薩西斯克哈仁還是跟著他的直覺走。他說:「我就是覺得其中有些重要的東西。」時間證明他是對的,只不過要培育出這些甜美的果實,得靠團隊合作。


1980年代後期,薩西斯克哈仁在美國麻省理工學院化工系蘭格教授的實驗室進行他的博士研究。蘭格的實驗室一向以「發明工廠」著稱,一般學生都望之卻步,薩西斯克哈仁則不然;他向蘭格要求,給他一個沒有人要的題目做。於是,蘭格放手讓他去選植肝素?(heparinase),那是先前讓許多博士後研究員及研究生為難的題目。該酵素的作用,係針對圍繞在細胞外肝素家族的醣質進行切割,而將藏於細胞外基質(一層類似結締組織的物質)中的生長因子釋放出來。醫生使用肝素來防止手術後凝血塊的產生,並用以治療造成心臟病的血栓。


一開始,薩西斯克哈仁就準備依循基本之道而行:先定出化合物的序列,藉由該序列之助確定化合物的結構,最終定出作用的方式。為了想對肝素?有徹底的了解,薩西斯克哈仁需要有個工作夥伴;出乎意料地,他在網球場上找著了一位。范卡塔拉曼(Ganesh Venkataraman)也是麻省理工化工系的博士生,跟著哈頓及葛利森兩位教授做論文。這兩位博士生在網球場上發球之際,也聊起了蛋白質。薩西斯克哈仁開門見山表示想拉攏范卡塔拉曼來幫忙研究肝素?,結果成功了。薩西斯克哈仁說:「一開始,我讓他製造重組肝素?,同時說服他研究醣質。」薩西斯克哈仁很快就解開了組成肝素?蛋白的胺基酸序列。


打從一開始,薩西斯克哈仁就想要超越酵素,去探索醣質的生物角色。他對肝素?的工作自然而然將他的興趣導向該酵素所切割的醣質——肝素(見右圖的彩色部分,灰色部分則為與之結合的生長因子)。首先,薩西斯克哈仁需要確定肝素這個醣質的組成序列。接著,他希望利用該序列來定出肝素的三維結構。多年以前,他就開始為這項工作做準備,他的父親維斯萬納坦是位生物物理學家,曾對他描述過分子的形狀及互動對蛋白質及DNA的重要性。薩西斯克哈仁說:「我受父親的想法影響很大。」因此,這位年輕的生物學家的想法與父親一樣:如果想了解某個分子的功能,必須先解開其形狀。


於是,范卡塔拉曼開始研究肝素的結構。他說:「等我深入研究之後,發現肝素序列的資訊少得可憐。」他和薩西斯克哈仁需要有個快速且準確的方法,來找出構成肝素及其他大型多醣的建材。肝素的序列看來簡單,只是雙醣(兩個連在一起的單醣)的反覆,但每個單醣都能在四個位置上進行修飾,而可產生16種形式,兩個單醣加起來就能有32種「特色」。人類的基因只有四種建材,蛋白質則有20種,因此醣質打從一開始就複雜得多。


薩西斯克哈仁及范卡塔拉曼完成博士學位後,又分別以副教授及副研究員的身分加入麻省理工學院。他們計畫發展一組定序醣質的工具;首先,他們需要為可能出現的不同醣質命名。從一個雙醣就有32種可能的形式來看,就算短鏈的醣質,其排列組合就可能衝上百萬之數或更多。范卡塔拉曼的工程背景讓他傾向於使用數字,他斷言道:「這是個真正需要集思廣益的問題。事後來看,薩西斯克哈仁和我分別用上生化及工程方法,是成功的關鍵所在。」薩西斯克哈仁看出將複雜的醣質定序的重要性,而范卡塔拉曼則設計出方法,將複雜的化學轉變成一連串的大數字。


為了達成這個目的,他們用電腦來追蹤所有的可能性。電腦可以將不同的序列進行比對,顯示其中異同。基本上,計數系統及運算讓這些科學家得以確定某個多醣的所有可能序列。



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