嚴重藥物過敏,可以預防!

抗癲癇藥物引發的嚴重過敏,已由中研院與長庚醫院合力找出基因標記。

撰文/張孟媛

看完病開藥前,比較細心的醫生可能會問你:「會不會對什麼藥過敏?」一般人可能以為,藥物過敏就好像是被蚊子叮到,癢個幾天便沒事了;但對罹患了嚴重藥物過敏症如「史蒂文斯–強生症候群」(Stevens-Johnson syndrome, SJS)的病人而言,卻是一場痛不欲生的折磨。由中央研究院生物醫學研究所所長陳垣崇領導的團隊,利用先進的基因組學研究方法,找出了SJS在台灣最常見的誘發藥物抗癲癇用藥醯胺咪?(carbamazepine)的危險基因標記HLA-B*1502,不僅可預防再有人因需要服用此藥物而罹受SJS之苦,也有助於未來SJS致病機制的研究與治療。這是全世界第一個被確定且強而有力的嚴重藥物過敏基因標記,等於是正式宣告「藥物基因學」時代的來臨。這項傑出的研究成果發表在4月1日出刊的《自然》期刊,參與的研究者還包括中研院生醫所的洪舜郁以及長庚醫院皮膚科的鐘文宏、神經內科的施茂雄等人。


HLA-B是人類第六對染色體上的一個對偶基因,與免疫細胞辨認抗原的功能有關。每個人都會有兩份HLA-B基因,一份來自父親,一份來自母親。HLA-B 的基因序列大同小異,但是根據這些基因序列的不同,全世界人類的HLA-B就可分為500多種基因型。本圖為HLA-B幾種基因型的部份序列,B*1502(圖中最上列)與其他基因型雖然只有幾個鹼基不同,卻是導致史蒂文斯–強生症候群的罪魁禍首。

藥物基因學的概念,是要了解人類個體對於藥物的反應與基因之間的關聯。如果能夠從基因組學的研究,預知某些人生病時吃哪種藥效果最好,或是對哪種藥會有不良反應,醫生便能夠對「因」下藥,並避開藥物過敏的風險。歐美各國的研究單位與各大藥廠,致力於藥物過敏基因的研究已有多年,卻遲遲未見突破性的研究結果,主要是因為由各種藥物引起的不良反應種類繁多、病人個體間的差異性極大,要在人類基因的30億個鹼基中找出具有關聯性的序列,除了工程浩大之外,還需要獨到的研究眼光。


陳垣崇等人的研究先期目標,是鎖定台灣地區普遍用來治療癲癇或三叉神經痛的藥物醯胺咪?所引起的SJS(下文簡稱CBZ-SJS,佔台灣SJS的20~25%),以候選基因的方法來尋找病人的致病基因。由於可能的基因範圍相當廣大,他們先利用高輸出的MALDI-TOF質譜儀初步篩檢基因變異最相關的基因區域,發現在第六號染色體上人類白血球抗原(HLA)基因附近有很強的關聯。然後他們再利用直接定序法以及反向序列特異的寡核卄甘酸(rSSO)探針,確定了CBZ-SJS和HLA基因型B*1502有很強的相關。從病人基因檢測比對的結果顯示,這個危險基因標記具有97%的專一性,以及高達100%的檢測靈敏度,是過去醫界藥物基因研究前所未有的突破,可以用來做為用藥前的篩檢標記,避免這種嚴重不良反應的發生。陳垣崇並表示,藥物基因學是台灣可以努力的領域,「我們有能力做到領先全球。」





史蒂文斯–強生症候群患者的皮膚長滿紅疹及水泡,有的表皮已經壞死,嘴唇也已潰爛。



SJS通常是由於藥物不良反應所引起,患者皮膚會起水泡、黏膜潰爛,嚴重時全身皮膚黏膜脫落,死亡率達3~15%;即使病人存活了下來,也經常會有眼角膜沾黏受損或其他器官受損的後遺症。在台灣地區,預估每年每百萬人會有八人發生SJS,平均每兩天就會增加一個不幸的病人,相較於歐美地區每年每百萬人的二至三人,台灣SJS的發生率高得驚人,也往往淪為無法解決的醫療糾紛。在長庚醫院治療的SJS患者中,有26%的病例是由抗癲癇藥物醯胺咪?所引起,這個情形也不同於歐美各國主要是由磺胺劑所造成。鐘文宏說:「這可能與種族體質有關,也可能是台灣在藥物的使用上較不謹慎。」由於懷疑CBZ-SJS可能與患者的體質有關,長庚醫院便與中研院生醫所合作,於基因型鑑定核心設施實驗室展開了尋找基因標記的研究。


這項研究中的CBZ-SJS實驗組,是1996~2003年間曾在長庚醫院治療因服用醯胺咪?引發SJS的44位病人;對照組有兩組,一組是長庚醫院神經科門診裡服用過醯胺咪?而未發生SJS的101位病人,另一組則是中研院生醫所所建立、可代表台灣族群的「超級對照組基因資料庫」裡的93位一般人。洪舜郁說:「由於藥物不良反應與藥物的代謝及免疫系統有關,因此我們比對了受試者的藥物代謝酵素『細胞色素P450』的單核卄甘酸多型性,以及多種免疫相關基因,包括人類白血球抗原HLA-A、HLA-B、HLA-C與HLA-DRB1的基因序列。」


雖然CBZ-SJS病人與兩阻對照組在細胞色素P450的單核卄甘酸多型性上沒有明顯的關聯,他們卻發現實驗組這44位病人HLA-B的對偶基因裡,至少有一份基因的序列是B*1502型;服用過醯胺咪?而未發生SJS者只有三人是B*1502型,正常人對照組則是八人。至於這群CBZ-SJS患者的另外三個人類白血球抗原,出現頻率最高的基因型則分別為HLA-C的Cw*0801、HLA-A的A*1101以及HLA-DRB1的DRB1*1202。鐘文宏表示,在中國東南方與台灣的漢人族群,HLA-B*1502基因型的比例為8%,比起白種人的1~2%高出了許多,這或許也可以說明,為什麼CBZ-SJS在台灣發生的情況比歐美要多。


由於目前台灣地區尚未正式統計出SJS的盛行率,中研院生醫所已經與國內各大醫學中心的皮膚科醫師以及國家衛生研究院生物統計與生物資訊組主任熊昭展開合作,希望計算出確實的人數;同時,他們也計畫繼續針對其他會引起SJS的藥物,例如苯妥英(phenytoin)、降尿酸藥別嘌呤醇(allopurinol)等,尋找相關的基因標記。洪舜郁表示,藥物不良反應的研究需要大量的基因樣本,「我們需要更多病人的熱心參與,只要捐一點血液,將可避免未來又有人受到類似的痛苦。」的確,如果能夠建立起藥物危險基因標記的資料庫,並在用藥前確實做好篩檢工作,未來大家在吃藥時,就不必戰戰兢兢地擔心自己會對藥物過敏了。


HLA-B是人類第六對染色體上的一個對偶基因,與免疫細胞辨認抗原的功能有關。每個人都會有兩份HLA-B基因,一份來自父親,一份來自母親。HLA-B 的基因序列大同小異,但是根據這些基因序列的不同,全世界人類的HLA-B就可分為500多種基因型。本圖為HLA-B幾種基因型的部份序列,B*1502(圖中最上列)與其他基因型雖然只有幾個鹼基不同,卻是導致史蒂文斯–強生症候群的罪魁禍首。


【欲閱讀更豐富內容,請參閱科學人2004年第27期5月號】


電話:02-2392-6899 傳真:(02) 2356-4929.(02) 2356-8490 服務信箱:service@sa.ylib.com 劃撥帳號:01894561遠流出版事業股份有限公司