帕金森新解答

帕金森氏症越來越常見,不過最近在遺傳學與細胞學的發現,加上其他突破,提供了更好的治療方法。

撰文/羅札諾(Andres M. Lozano)、卡里亞(Suneil K. Kalia)
翻譯/黃榮棋

帕金森氏症(Parkinson's disease)是最常見的神經病變之一。這個疾病是19世紀初期英國醫師帕金森(James Parkinson)首先描述的,他稱之為「震顫性麻痺」。根據聯合國的資料,目前全世界至少有400萬人罹患這種疾病。北美地區估計約有50~100萬名帕金森氏症患者,每年約有5萬人診斷出罹患此症。隨著全球老年人口增加,到了2040年,預計罹患帕金森氏症的患者就會加倍。的確,帕金森氏症及其他常見的老年神經退化性疾病,像是阿茲海默症與肌萎縮性側索硬化症,正逐漸取代癌症,成為頭號死因。但這個疾病不一定是老年人的專利:有一半的患者在60歲以後發病,另一半則在60歲之前。而且,診斷技術的提升讓專家漸漸了解,這個疾病在不到40歲的人身上也會發生。

研究人員與臨床人員目前還找不到可以延緩、阻止或預防帕金森氏症的方法。治療方法的確有,包括藥物療法與深部腦刺激術,但這些方法只能減緩症狀,而不能拔除病根。不過近年來的發展出現了曙光,特別是研究蛋白質功能的研究人員,已經發現邪惡蛋白質與帕金森氏症的遺傳根源。這些發現,燃起了找尋治療新法的希望。


一如它那19世紀病名所暗示,以及罹患帕金森氏症的知名人士如美國前司法部長雷諾(Janet Reno)、拳王阿里(Muhammad Ali)與影星米高福克斯(Michael J. Fox)的宣導,許多人都知道,帕金森氏症的特徵是運動障礙,註冊商標包括手、臂與其他部位的震顫、肢體僵直、運動遲緩以及平衡協調障礙。此外,有些患者還有走路、說話、睡眠、排尿與性功能的障礙。


這些障礙源自神經元的死亡。受害細胞雖然很多,而且遍佈整個腦子,但是黑質(substantia nigra)中會製造神經傳遞物多巴胺的神經元,受創最嚴重。這些多巴胺神經元是基底核(basal ganglia)重要的組成份子,基底核是深埋腦部的複雜迴路,負責微調與協調運動。黑質中多巴胺神經元剛開始死亡時,腦子雖無法彌補這些死掉的細胞,卻還可以正常運作。不過這些特化細胞死亡的數目一旦過半,腦子就再也無法掩飾;後果就像是沒了塔台的國際機場,參與運動控制的腦區,包括視丘、基底核與大腦皮質等,無法齊心合協的運作,於是就發生延遲、錯誤起步、半途而廢的現象,到最後混亂便無所不在。


使壞的蛋白質

解剖許多帕金森氏症患者的屍體後發現,黑質多巴胺神經元中有堆積成塊的蛋白質。阿茲海默症與杭丁頓氏症患者也有這種蛋白質塊,但在帕金森氏症中稱為路易體(Lewy body),名稱得自1912年首度觀察到這種蛋白的德國病理學者路易。一如其他神經退化性疾病的研究人員,研究帕金森氏症的人也在爭辯,這些蛋白質塊究竟會造成傷害,還是能夠移除神經細胞內的有毒分子,以保護神經元。不管立場如何,大多研究者認為,如果要了解帕金森氏症,非得先了解這些蛋白質的堆積不可。


這個細節逐漸浮現的故事裡,重心是兩個發生在細胞中的程序:蛋白質摺疊與蛋白質移除。細胞會根據DNA基因指令,將胺基酸串接成蛋白質。蛋白質製造時,稱為伴護蛋白(chaperone)的分子會將蛋白質摺疊成應該呈現的立體形狀。這些伴護蛋白也會把攤開的蛋白質再摺疊回去。 伴護蛋白系統如果無法正常運作,原本摺疊就不正常、或重新摺疊但沒摺好的蛋白質,註定會由稱為泛素–蛋白分解體(ubiquitin-proteasome)系統清除。首先,泛素這種小蛋白質會接到畸形的蛋白質上,這個過程為稱泛素化(ubiquitinylation)。泛素標示的過程會一直重複,直到這個命運坎坷的蛋白質拖著不同長度的泛素鏈,這些泛素鏈就成了死亡之吻。泛素鏈會將有這種標識的蛋白質通報給神經細胞的蛋白分解體(垃圾清理系統)。蛋白分解體就會將這個有標示的蛋白質,分解成各種胺基酸。以色列科技學院的席嘉諾佛(Aaron Ciechanover)與赫西柯(Avram Hershko),以及美國加州大學爾灣分校的羅絲(Irwin Rose),因為研究這個系統,共同獲頒2004年諾貝爾化學獎。



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