生命科學

失去光環的超級抗體

抗體療法測試將會更嚴格嗎?

撰文/蔡宙(Charles Q. Choi)
翻譯/涂可欣

生命科學

失去光環的超級抗體

抗體療法測試將會更嚴格嗎?

撰文/蔡宙(Charles Q. Choi)
翻譯/涂可欣

德國烏茲堡泰基因羅公司(TeGenero)的藥物開發人員,聲稱他們的發明TGN1412為「超級抗體」,並希望這些抗體能夠活化其他抗體無法活化的免疫細胞,以治療自體免疫疾病和白血病。然而在今年3月13日進行一項例行安全測試時,六名志願接受抗體的健康受試者,卻全都進入了加護病房。


雖然他們現在都已經脫離險境,但是,其中一名病患在施打藥物後,卻昏迷了三個星期,可能還會失去部份手指和腳趾。這次測試的人類用量,比兔子和猴子動物試驗高出500倍以上,一些醫學專家認為,實驗結果顯示這些有著全新作用機制的生技藥物,在估計用量時必須格外謹慎。


動物實驗顯示,TGN1412能活化大部份的調節性T細胞。調節性T細胞不像其他種類的T細胞,它不會殺死感染細胞或分泌發炎性分子(細胞素),反而會減緩免疫反應。科學家希望這些抗體能夠抑制自體免疫疾病,像是類風濕性關節炎,或許還可促使T細胞攻擊白血病。


一般T細胞的活化,除了要有一個特定外來物(抗原)與細胞表面受體結合,還需要另一個受體蛋白CD28發出免疫反應的綠燈信號。然而,TGN1412卻不需要抗原的協助,就能夠緊抓住CD28分子上一個靠近細胞膜、沒有其他分子會作用的區域,而啟動T細胞的反應。


根據英國醫藥和保健產品管理委員會(MHRA)的初步調查,這次意外事件不是因為污染或用錯劑量,而是出自TGN1412藥物本身。受訪的科學家表示,他們雖然還沒有檢查過尚未公佈的臨床測試數據,不過他們臆測,TGN1412可能不只活化大部份的調節性T細胞,而是活化了所有的T細胞,這種情況將會導致細胞釋放出大量的免疫分子,引發細胞素風暴,進而造成休克和多重器官衰竭。


美國賓州大學免疫學家強恩(Carl June)認為,比較人類和猴子不同的實驗結果顯示,TGN1412抗體的Fc區域是頭號嫌疑犯,Fc是Y字形抗體的莖部。在猴子體內,抗體的Fc區域可能並不會黏附在細胞上,或是即使黏附在細胞上也無法啟動免疫反應。在人體內時,卻可能與非目標T細胞或其他沒有CD28的免疫細胞結合,而產生意料之外的結果。最近一項發現也顯示,人類的免疫系統可能缺乏了一個其他靈長類所具備的煞車機制。


強恩說,目前有將近1000個抗體藥劑的研發,可能會因為TGN1412事件而延宕。他指出,基因療法也曾經在臨床試驗時因一件死亡案例,導致研究停擺數年,後來在大幅提高管制門檻後才逐漸復甦,然而,較小的公司幾乎已不可能再參與研發。儘管如此,強恩也預測目前已有17個左右的抗體藥劑取得許可,它們的價值已獲肯定,大型製藥公司已投入抗體的研發,因此抗體療法應該不會就此夭折。


【欲閱讀更豐富內容,請參閱科學人2006年第54期8月號】