生命科學

讀取生理時鐘

以血液檢查量化人體生理時鐘,有助了解睡眠障礙與相關疾病。

撰文/馬金(Simon Makin)
翻譯/李之年

生命科學

讀取生理時鐘

以血液檢查量化人體生理時鐘,有助了解睡眠障礙與相關疾病。

撰文/馬金(Simon Makin)
翻譯/李之年


你是早起的鳥兒還是夜貓子?這些形容詞如今在科學上已獲證實,因為研究人員發現,聞雞起舞和晝伏夜出的差別是由基因所決定。每個人的早晚作息模式稱為「時型」(chronotype),聽起來像是科幻小說中的用語。時型會讓你的生理時間和牆上時鐘顯示的外界時間天差地遠。現在有三名科學家各自帶領的研究團隊不約而同找到一個法子,從血液樣本測量人體生理時鐘。以快速、精確、平價的方式找出生理時鐘,可大幅提升對時間敏感療法的成效,研究人員也能探究受干擾的生理時鐘與各種慢性病的關聯。


控制每日生物時鐘的系統稱為日變節律,調節我們體內約40%基因的活動,縝密地調控進食頻率、體溫及血壓。體內幾乎每顆細胞都有自己的日變時鐘機制,而統一校準所有體內時鐘的主時鐘是稱為視交叉上核(suprachiasmatic nucleus, SCN)的一小塊腦區,控制了對睡醒週期相當重要的激素分泌量。時型因人而異,差異大到兩個人的生理時鐘可能相差八小時或更久。德國夏里特大學柏林醫學部的時間生物學家克雷默(Achim Kramer)帶領其中一個團隊研發新技術,他說:「兩個人可能睡在同一張床上,彼此卻見不到面。」


目前奉為黃金標準、用來測量人體生理時鐘的方法,是測量昏暗光線下褪黑激素開始分泌的時間,需採集大量血液或唾液樣本,在昏暗環境下每小時採樣。不過,近期這三項研究開發出較簡單的技術,只需一、兩件血液樣本即可(根據每項研究使用的方法而定),因此醫師便可在平常問診時測量生理時鐘。此方法藉由測量血液中RNA量的變化,來評估隨時間變化的基因活動。然後再由機器學習演算法來「學習」哪個基因顯示了最精確的生理時鐘。三名科學家之一的英國薩里大學生理學家迪克(Derk-Jan Dijk)表示,在這個研究領域中,「大家有志一同,這領域的人對此都相當振奮。」


美國西北大學計算生物學家布勞恩(Rosemary Braun)是三項研究的主持人之一,研究結果發表於去年9月的《美國國家科學院學報》(PNAS)。布勞恩的團隊宣稱自己研發的方法最易推廣,可與任何分析基因活動的技術並用。不過這種方法需要兩件血液樣本,克雷默團隊(論文刊登於去年9月的《臨床調查期刊》)和迪克團隊的研究(2017年2月發表於線上期刊eLife)所開發的方法,只需一件血液樣本即可。克雷默與迪克的方法都經黃金標準方法驗證過,布勞恩的團隊則沒有,使得三者難以直接比較。迪克說:「說不定他們的方法比較好,但目前仍未知。」


克雷默團隊使用的方法與褪黑激素方法的結果相符,落差約在半小時內。克雷默說,結果如此精準,是因為研究人員只從血液中採集一種細胞──日變節律表現最強烈的單核球(monocyte)。迪克表示,相較其他團隊,這個方法需要更複雜的血液分析,但是克雷默的研究最為接近臨床應用。


接下來要做的,是測試每個團隊的方式在日變節律受時差、輪班或疾病干擾的人身上效果如何。這些睡眠障礙可能導致許多病症,有些證據顯示,可讓患者照光或使用睡眠褪黑激素,來重新校正生理時鐘,減少不良影響。有了新技術,醫師便能監測此類療法的療效。節律干擾也和疾病有關,包括糖尿病、心臟病、神經退化疾病、憂鬱症。布勞恩說:「我們知道其中有關聯,只是不知道到底是怎麼樣的關聯。」若能簡易測量生理時鐘,有助研究人員一探究竟。


有些藥物的療效,例如化療或血壓用藥,因服藥時間而異。善用服藥時間,把藥效發揮到最大,也就是所謂的時間治療學(chrono-therapeutics)。由於每個人的生理時鐘極可能對藥效有所影響,時型若能較易測得,醫師便能為患者量身規劃治療方式。「如此一來,可降低用藥劑量及副作用,也能更有療效。」布勞恩說:「時型測量應用上潛力無窮,對此我們興奮不已。」不過,時型究竟影響多大還不清楚,畢竟研究人員很難針對病人的時型加以分類、研究。這項技術有助於促進此類研究進展。克雷默表示,以時型來分類病人,也可增加臨床試驗上新療法的成功率。


去年9月迪克團隊發表於《睡眠》期刊線上版的研究,提到另一項突破。研究人員採用同樣方式,竟能分辨哪位受試者一夜未眠,準確度超過90%。有了這類檢測,警方便能在發生車禍時辨別駕駛是否睡眠不足,航空公司也能藉此評估機師是否適任,或者可用於其他注重安全的工作。這項技術檢測了68個基因,其中有些與測量生理時鐘的基因稍有重複;這些基因扮演的生物角色或許有助我們了解睡眠障礙對健康的影響。


生理時鐘與睡眠障礙的檢測並行,效力十分強大。迪克說:「因為你在早上6點的表現,取決於你的日變節律,但也得看你醒了多久而定。」