醫學

與狗同行抗癌症

家犬的癌症研究,除了可以增進對狗的照護之外,還能幫助治療人類的癌症。

撰文/華特斯(David J. Water )、維達辛(Kathleen Wildasin)
翻譯/黃榮棋

醫學

與狗同行抗癌症

家犬的癌症研究,除了可以增進對狗的照護之外,還能幫助治療人類的癌症。

撰文/華特斯(David J. Water )、維達辛(Kathleen Wildasin)
翻譯/黃榮棋

想像一個60歲的人,在經歷攝護腺癌手術後回家休息,與身旁年邁的黃金獵犬相依相偎著。這個人或許知道,幾年前美國國家癌症院賦予癌症研究人員一項挑戰,希望他們能夠找出法子,「在2015年之前消弭癌症造成的苦難與死亡」。但他或許不知道,身旁的狗狗可能在這項重任中扮演了重要的角色。

想要達到在2015年能治癒癌症的遠大目標,研究人員必須進行所有嘗試、用盡各種方法,還要接受新概念。研究人員對癌細胞行為的知識,目前累積的速度已經遠超過以往,但在將這些知識轉換成救命方法時,卻緩慢得令人難以接受。研究人員已經發現到,許多藥物可以治癒齧齒動物身上人為誘發的癌症,可是一旦把這些藥物拿來進行人體試驗,之後的路就變得非常的崎嶇。想利用齧齒動物當模型來模擬人類癌症的想法,就是一直無法達到預期標準。看來想要打敗癌症,我們需要另闢新路。

現在來看看以下幾項事實。美國有超過1/3的家庭養狗。科學家估計,2006年約有400萬隻狗診斷出罹患癌症。家犬與人類是「唯二」會自然發生致命攝護腺癌的物種。家犬會罹患的乳癌類型,特別喜好轉移到骨骼中,就和人類女性身上發生的情形一樣。而且,家犬最常見的骨癌是骨肉瘤(osteosarcoma),青少年也容易罹患這種骨癌。

在這新興的「比較腫瘤學」領域裡,研究人員相信,人、犬的相似性提供了一條嶄新的途徑來對抗癌症。這些研究人員比較動物與人類身上自然發生的癌症,探討其驚人的相似之處以及值得注意的差異。

現在,比較腫瘤學者藉著家犬之助,要將橫在「2015終結癌症」路上的障礙一一清除。他們心中的議題,包括找到更好的療法、決定最佳療效的藥物劑量、確立誘發癌症的環境因子、了解有些人不會罹患癌症的原因,以及預防癌症的方法。就在2015年要能治癒癌症的期限逐漸逼近,比較腫瘤學者問,何不讓今日癌症奪走家犬生命之痛,轉變成國家的明日資源,以協助其他的寵物及人類?

狗與人常會罹患相同類型的癌症。科學家認為,這些腫瘤的相似之處,包括類似的基因組成,是有意義的。






為何要以狗為師?



數十年來,科學家在人類身上研究癌症新藥之前,都會先在實驗用小獵犬身上測試毒性。比較腫瘤學者有理由相信,自然發生癌症的家犬,同樣也可以變成好用的動物模型,來測試可能有效的抗癌藥物。


其中一個原因與人體試驗的方式有關。由於研究人員必須確定實驗療法的可能優點會高過風險,他們試圖面對的,都是其他藥石罔效的疑難末期癌症,這種評估藥物的方法,就像手上拿到一副爛牌,註定要失敗。相反的,比較腫瘤學者可以針對早期癌症來試驗新療法,以將來會應用在人身上的方式來投送藥物。一旦在寵物身上證明藥物有效,研究人員就比較清楚哪種療法最可能幫助癌症患者。因此,比較腫瘤學者保持著樂觀的態度,認為狗的研究要比齧齒動物的研究更具指標性,並可以協助加速找出該與不該進行大規模人體試驗的藥物。


家犬可以讓我們更了解人類的癌症,部份原因是牠們似乎會罹患與人類同樣類型的癌症。這樣的例子很多。狗兒最常診斷出的淋巴瘤種類,與人類的中高度惡性的B細胞非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)類似。大型犬與巨型犬最常見的骨癌是骨肉瘤,其出現在骨骼的部位與嚴重程度,都與青少年的骨肉瘤十分類似。青少年的骨肉瘤癌細胞與黃金獵犬的骨癌細胞,在顯微鏡下看不出差異。人與狗都會罹患的癌症還包括膀胱癌、黑色素瘤與口腔癌。人犬之間還有其他相似之處。比起未割除卵巢的雌犬,在青春期前割除卵巢的雌犬比較不會得到乳癌;割除卵巢、月經來得晚或較早停經的女性也一樣,罹患乳癌的風險比較低。


家犬與人類的癌症,還有另一個相似之處:轉移(metastasis),也就是癌細胞擴散到全身各處,常有致命之虞。解開腫瘤細胞為何轉移到特定器官之謎,是癌症研究的首要之務。人們還不十分清楚的是,有些種類的癌細胞擴散到其他器官時,似乎會選擇到特定組織。因為轉移是癌症致死的主要原因,研究人員自然想更明白轉移的調控機制。罹患攝護腺癌或乳癌的家犬,在這方面的研究或許特別有幫助,因為這兩種腫瘤在家犬身上常會擴散到骨骼,就像在人身上發生的一樣。的確,家犬的研究已試圖了解腫瘤細胞與骨骼的互動關係,藉以明白骨骼為何會受到癌細胞的青睞。


易罹患與人類相同癌症的家犬品種之一:洛威拿犬:骨癌。








科學家還有更堅實的理論基礎,可以支持家犬是人類癌症的合理模型。演化生物學者指出,狗與人就像美國的印地越野賽車,終點是成功繁衍下一代。人類身體是設計來繁衍,之後身體的毀壞速度並不重要,因此我們無法阻止、修復身體累積的基因傷害,到頭來這種傷害所引起的細胞錯亂,多到會造成癌症。我們古早的祖先壽命不長,所以不會罹患與年紀相關的癌症。但當代的衛生與醫療環境,讓長壽與癌症變得普遍。在寵物身上的情況也差不多。家犬不受掠食者與疾病的威脅,因此壽命也比其野生的祖先長,更容易在年邁時罹患癌症。因此,說到一生罹癌的風險高低時,家犬與人的命運是ㄧ致的。


家犬除了會罹患與人類似的癌症之外,也因為其他原因而能提供寶貴的資訊。家犬的壽命比人短,因此科學家可以更快判斷新的預防策略或療法,是否能夠增加人類的存活率。最後,現在的獸醫雖比以往有更多方法治療癌症,但是許多犬類腫瘤的標準療法依然沒有效果。因為多數診斷出罹患癌症的家犬,通常難逃一死。狗主人經常願意讓自己的寵物參加臨床試驗,抓住拯救愛犬生命的一線希望,同時也可能藉此提供所需的證據,讓可能的療法進入人體臨床試驗。


從家犬改進人類癌症療法


各種有家犬參與的癌症治療研究,有的已經在進行了,有的則剛起步。早期有些研究把重點擺在拯救罹患骨癌的青少年的四肢。25年前,診斷出罹患骨肉瘤的青少年,必須面對的是截去受侵的肢體,如果無效或未接受化療(藥物經由血液流到全身各處去攻擊腫瘤),幾乎難逃一死。現在則可以刮除受侵的骨組織,並以骨骼移植與金屬植入物來取代,不一定要截肢。這種手術過程是美國科羅拉多州立大學的威斯洛(Stephen Withrow)及同事,從家犬手術部份改進而來的。威斯洛團隊創新的技術,例如在移植骨骼的骨髓腔填入骨泥,降低了併發症的機率。這些研究人員也指出,手術前直接投送化學藥物到動脈,可以將無法手術的腫瘤變成可以動手術。現在青少年骨肉瘤的治癒率大幅增加,歸功於威斯洛團隊的研究工作。


腫瘤的局部效應經常可以由手術或放射療法加以控制,但轉移後就困難多了,得靠藥物治療。研發中的新藥物,目的在於干擾調控轉移的腫瘤存活與生長的關鍵細胞事件,及這些細胞對抗癌藥物的敏感性。ATN-161這種實驗藥物會抑制血管新生,以阻止腫瘤生長與轉移,目前正在罹患骨癌且已擴散到肺部的大型犬身上進行試驗。ATN-161增強傳統化療療效的能力,也在研究當中。這些試驗要是成功的話,就可以順利進行人體臨床試驗。


癌症研究人員也注意到較為人熟悉的藥物,包括布洛芬(ibuprofen)在內的非類固醇消炎藥(NSAID)。某些非類固醇消炎藥對多種狗腫瘤都具有顯著的療效。例如,在罹患膀胱癌的家犬上發現,非類固醇消炎藥速得健(Soltilen,學名為piroxicam)的抗癌作用很強,現在已經進行人體臨床試驗,以確定這種藥物是否可以阻止膀胱的癌前病灶變成致命的膀胱癌。


發展新的癌症療法不只是發現新藥物,還要找到最佳的藥物投送方式。是要靜脈注射?還是以鼻吸入?試驗肺癌新藥的科學家需要知道的正是這類資訊。正確劑量的藥物如果無法到達腫瘤,組織培養皿內再好的殺癌藥物,也對人類的癌症發揮不了作用。此外,將藥物直接投送到目標(局部療法)還有另一個好處,就是可以避免全身治療所產生的毒性。


研究人員已經研究了由鼻投送一種稱為介白質素-2(IL-2)的細胞素(免疫系統的一種小分子),用來治療家犬身上自然發生的肺癌。研究得到的正面結果,讓吸入性IL-2在癌症轉移肺部患者的臨床試驗,變得可行,也促成另一種細胞素「顆粒球聚落生長因子」(granulocyte colony stimulating factor)的臨床試驗。家犬還協助了研究人員找到最佳的藥物劑量與投送方式,這些目前都已經進入人體試驗階段。


另一個由家犬協助克服的挑戰,是確立腫瘤擴散的程度,稱之為臨床分期(clinical staging)。準確分期對於治療方式的設計非常重要,因為這樣設計出的療法可以在患者身上發揮最大效果,同時將該階段不可能受益的嚴酷治療減到最少。例如,罹患骨肉瘤的青少年,如果能夠準確判定腫瘤轉移到肺臟的程度,並且在之後接受移除手術,那麼就能增加存活的機率。


醫師通常會以非侵入性的造影技術(像是電腦斷層),來確定癌細胞是否轉移以及轉移的程度。為了評估掃描的準確度,我們其中一人(華特斯)連同印地安那大學醫學院的研究人員,蒐集了罹患轉移性骨癌家犬的肺部電腦斷層影像,然後再比對屍體解剖取得的組織,以確認電腦斷層所認定的「腫瘤」是真腫瘤,而非誤認。結果顯示,最先進的電腦斷層影像分析(也用於青少年骨癌的臨床分期上),明顯低估了肺部的腫瘤數目。家犬的研究指出,現有技術以及實驗技術的準確性有限,因此對於設計出最佳的下一代技術來改善腫瘤的偵測,大有助益。


易罹患與人類相同癌症的家犬品種之一:柯利牧羊犬:鼻癌。








看門狗,預警致癌因子


不過,癌症研究人員的目標不只在改善偵測方式與療法,還希望能夠預防癌症。令人訝異的是,預防對癌症研究社群而言,是個挺新的觀念。心臟疾病的預防措施可以拯救數百萬條人命,這點心臟學者知之甚久,癌症領域卻到現在才開始注意到這方面。「化學預防」(chemo-prevention)這個名詞是30年前創造出來的,指的是利用化學藥物來預防癌症,但一直要到2002年10月,全美國的科學家才集聚一堂,辯論有關防癌的尖端知識。


現在的腳步加快了,因為研究人員正在檢驗各種可能的防癌物質。但要找到可能防癌物質的適當劑量,永遠都是項挑戰。的確,早期防癌物質的人體試驗因為沒有做到這一點,結果慘不忍睹。舉例來說,兩個預防肺癌的大型人體試驗結果,就出人意料之外:比起服用安慰劑的對照組,接受高劑量抗氧化物質β胡蘿蔔素的人,罹患肺癌風險增加了。


狗能否加快防癌研究的進展呢?最近的犬類研究已經幫忙確立了抗氧化物微量礦物元素硒的劑量,可以讓老年人的攝護腺裡會致癌的遺傳傷害降到最低。來自狗的忠告是:為了降低罹癌風險而服用像硒這樣的食品補充劑,多不一定就好。服用適量硒的老狗,攝護腺DNA受到的傷害,要比服用低劑量或高劑量的來得輕。比較腫瘤學者相信,大型的人體防癌試驗啟動之前所進行的犬類研究,可以讓尋找最佳防癌劑量的過程更順利,並讓腫瘤學者可以針對癌症使出致命一擊。