醫學

當病毒跨行奈米產業

利用病毒引導材料自行組合,為奈米科技開啟了新的道路。

撰文/羅斯(Philip E. Ross)
翻譯/鍾樹人

醫學

當病毒跨行奈米產業

利用病毒引導材料自行組合,為奈米科技開啟了新的道路。

撰文/羅斯(Philip E. Ross)
翻譯/鍾樹人

多年以來,材料科學家一直想知道鮑魚這種海生蝸牛,如何利用微小的礦物質建構成堅固無比的外殼,好讓他們如法炮製出類似的物質。但貝契(Angela M. Belcher)卻問了一個不一樣的問題:為什麼不找鮑魚來幫我們製造東西呢?





這是立體液晶的想像圖:M13噬菌體(金色)可與無機的奈米晶體(紫色)連結,並且群聚排列成規則的陣列。這種薄膜,可用來製作可撓式螢幕。


她把一片薄玻璃放到鮑魚的貝肉與外殼間,之後再取出來。「我們得到一片扁平的真珠。」她說:「藉由這種方法,我們可以以小時為單位研究鮑魚建構外殼的過程,卻不必犧牲動物的生命。」結果貝契發現,鮑魚會製造蛋白質,以誘使碳酸鈣分子形成兩種相互緊密結合的結晶形式──一種強韌,另一種可快速增長。這項研究在1997年為貝契贏得美國加州大學聖巴巴拉分校的博士學位,並使她順利進入真珠產業顧問公司,她也因此獲得麻省理工學院的教職,並在加州山景城創立了一家名為「坎布利歐斯」(Cambrios)的新興公司。


貝契的大計畫是開發一種可以像搬磚一樣搬移分子的生物媒介,從零開始建構物件。這種策略也就是奈米科技裡的「自組成」(self-assembly)。為了展開這項工作,她需要比鮑魚更好處理的生物──一種生長緩慢、不斷自我重複且容易照顧的生物。她想要一種敏捷而有彈性的小東西,介於馬克士威那個可分辨分子的著名惡魔和聖誕老人的小精靈之間。


貝契原本看中了單株抗體,因為它可以設計成能與各種不同物件結合,但結果卻不如預期。接著在1990年代中期,貝契認識了M13噬菌體。這種瘦長的病毒寄生在細菌內,但對人類無害。M13的直徑約六奈米,長約一微米,其單股DNA包覆在蛋白質外殼裡。病毒的纖長外殼是由2700個一樣的蛋白質所構成,外殼兩端各連接著數個其他種蛋白質。兩端的這幾種蛋白質都可經由遺傳工程加以改造,讓每一個病毒的蛋白質都不相同,變異的方式高達數十億種,每一種都擁有特定的化學親和力。如此,單一個病毒可能以體側與一種物質結合,以一端與另一種物質結合,而另一端又與另一種物質結合。


生物學家運用這種化學專一性已經有一段時日,他們利用M13與特定的有機物質結合,藉此辨識未知樣本。貝契率先證明了這種病毒也能標示並操作無機分子,例如位於眾多實用產品核心地帶的金屬與半導體。這種物理科學借用生物科學的例子相當罕見,而且由於生物學家已經完成了辛苦的基礎工程,貝契只需花費大約300美元,就可買到一整套「噬菌體呈現技術基因庫」(phage display library),裡面含有各式各樣的噬菌體變異株。


為了找出適當的噬菌體來與正確的分子結合,貝契開發出一種稱為「導向演化」的程序。她說:「我們在燒杯裡置入特定物質,再把好幾億種可能的噬菌體丟進去,然後沖洗,看看有哪些病毒會與這物質結合。然後改變這些病毒表面與外界的交互作用,比如降低酸鹼值,就可把黏在該物質上的病毒弄下來。再把這些病毒拿去感染宿主細菌,讓噬菌體增殖。」


善用病毒的特性


這些有希望的噬菌體會增殖為數兆個,供下一階段演化。接下來,改變溶液的組成,提高噬菌體與目標物質結合的難度。然後再一次洗掉附著力較差的變異株,讓留存下來的病毒增殖。重複流程,一次次提高難度。整個過程做完可能要花三個星期,最後得出單一噬菌體變異株,也就是對特定物質附著力最強的一株。


他們得到了一株專門吸附黃金的噬菌體,若置於內含金離子的溶液,病毒就會把自己鍍成一條一微米長的黃金導線,十分適合用來連接微電路裡相鄰的元件。其中有一變異株,會與同伴彼此相連,組成長達數公分的黃金絲線。把這些金絲紡成細線,可做為布料的纖維;若與其他對化學物質敏感的接收器相接,也許可用來偵測有毒或具生物威脅性的物質。


一、兩年前,貝契發現有些酵母菌可以固定黃金,但這實驗尚不具實用價值(不過這些酵母菌的直徑達六微米,若做為特定實驗用的螢光標記,相當容易辨識)。現在,她在麻省理工學院的學生正學習如何以生物體為基礎材料,並練習固定黃金的方法。


貝契持續探索其他各種生物的實驗價值,但她的重心仍放在M13,部份原因就在於這種病毒具有相當高的長寬比,可自然形成較複雜的形狀。貝契說:「想想盒子裡的蠟筆,如果只有幾枝,搖一搖之後,它們還是亂七八糟。但如果增加蠟筆的數量,就容易排列整齊。」她已經篩選出特定的M13,只要加入特殊的化學交聯劑,就可形成10公分見方、但厚度小於一微米的穩定薄膜。


貝契目前正與麻省理工學院的同事姜一民、哈默德(Paula Hammond)與南沂兌,把這種薄膜開發成超輕型鋰電池的電極。該計畫由美國陸軍贊助。貝契說:「電池的重量對他們而言是件大事,最早進駐巴格達的幾架飛機裡全塞滿了電池。傳統電極的重量大概是幾公克,但我們的只有40~50毫克。」


噬菌體自行鍍上金與四氧化三鈷所形成的薄膜,可以做為負極,金是為了增加傳導性,四氧化三鈷則可與電池的電解質交換離子。透過離子交換,電荷才能從一個電極傳導到另一個電極。電極可在預製的聚合物電解質上直接自組而成,形成雙層結構。這個小組目前正致力讓噬菌體形成正極,以便連接在電解質的另一面。


他們的目標是把噬菌體形成的薄膜塑造成固體,一面為正極,一面為負極,可彼此相連而得出較高的電壓。由於電極之間距離極短,充電與放電速度都會很快,讓元件能發揮最佳效用。不論是什麼樣的空間,這種電池都可配合塑形,而且也可節省重量和空間,從軍用電子設備到超薄的MP3播放器,對各種電子產品來說,這些都是至關重要的特性。


不管是什麼元素和化合物,病毒似乎都有辦法加以區別。例如有一種病毒就對砷化鎵半導體具有專一性,但對其近親氮化鎵卻毫無反應,這種辨識力或許可用來偵測晶片的瑕疵。晶片廠商有時會在一種半導體上建構另一種物質的晶體,由於兩種物質的晶格間距略有差異,所以會產生機械應變,並改變電子的行為。但晶體之間若無法適當嚙合,有些原子可能凸出到它原本不該出現的位置,從而成為可與病毒結合的缺陷處。如果有個病毒帶有螢光標記,在適當的狀況下會發光,這時只要一部顯微鏡,就能定位出缺陷所在。



商業應用,蓄勢待發


不過,貝契希望這項技術能夠應用得更廣:「我們想試試看能否轉移技術,用來偵測各種物件,例如機翼製程的瑕疵。」她的小組也希望M13能直接利用半導體化合物製造出完整的電晶體,然後快速量產。貝契承認這種病毒電晶體也許不會更小、更優良,但因製程中免除了有害的化學物質,排放出來的有毒廢物應可減少。


貝契也希望M13能與癌細胞結合,或是接上名為「量子點」(quantum dot)的奈米元件,藉此回報生物化學界。量子點是人體醫療掃描用的顯影劑,但仍處於試驗階段,部份原因在於裡面含有重金屬,尤其是鎘,因此具有毒性。貝契想在她的噬菌體上連接其他較安全的粒子,如氮化鎵、氮化銦或其他半導體。這項研究由美國國家癌症研究院贊助。


貝契在麻省理工學院的計畫,大都得再經過許多年,才可能進入商業應用階段。不過坎布利歐斯大概得在兩年之內,趁著資金還沒燒完,趕快開發出可上市的商品。公司總裁兼執行長納普(Michael Knapp)指出,公司草創至今,在三年中已經兩度集資,籌措到1400萬美元。他們設立實驗室,雇用20名員工,「燒錢的速度」約為每年500萬美元。他說,坎布利歐斯追求的是低產量、高利潤的利基商品:建立在可撓式塑膠基板上的觸控式螢幕。


軍方要的是一種可以隨意貼在擋風玻璃上的可撓式螢幕,透過駕駛視野即可與電腦互動。工業設計師也想把這種螢幕運用在電腦顯示器上,不用時可捲起來節省空間。但目前的生產技術還無法辦到,因為螢幕運作時的溫度過高,會使可撓式螢幕的塑膠基板融化。


納普說:「我們預計在明年中推出產品,可能的生產方式有幾種,而電子產業一向偏好跟熟悉的廠商採購,所以我們幾乎肯定找得到夥伴。」


貝契則會繼續定期指導坎布利歐斯的各個計畫,也會進行自己的研究。她表示,坎布利歐斯雖然擁有她的病毒製造技術權利,但現階段研究的智慧財產權依然屬於她和麻省理工學院。比如,她在麻省理工學院的小組研究的是電池,但觸控式螢幕則由坎布利歐斯自行設計而成。


「我真的很喜歡研究基礎科學,然後把技術轉移給企業。」她說著,並且表示還會繼續嘗試。她並未透露自己的下一家公司打算做些什麼,只說它和坎布利歐斯一樣,會利用病毒裝配工和無機材料,把平常不相連的東西接在一起。