醫學

剖析疼痛,對症下藥

人人都有過疼痛的經驗,但疼痛到底如何產生、止痛藥為什麼有效、又為什麼會有副作用?科學家現在對這些細節有更多了解,也有了新的療法,可望更有效控制疼痛。

撰文/巴斯包姆(Allan I. Basbaum)、朱里斯(David Julius)
翻譯/潘震澤

醫學

剖析疼痛,對症下藥

人人都有過疼痛的經驗,但疼痛到底如何產生、止痛藥為什麼有效、又為什麼會有副作用?科學家現在對這些細節有更多了解,也有了新的療法,可望更有效控制疼痛。

撰文/巴斯包姆(Allan I. Basbaum)、朱里斯(David Julius)
翻譯/潘震澤

抽痛、癢痛、持續痛、戳痛、刺痛、撞擊痛、劇痛;不同類型的疼痛,帶來的不適感各異;但有一點相同,就是受疼痛折磨的人,都希望疼痛能夠停止。


然而,今日最多人使用的止痛藥,基本上是用了好幾世紀的民間土方,譬如從罌粟花提煉出來的嗎啡與其他鴉片類,以及從柳樹皮萃取出來的阿斯匹靈。雖說這些藥物確實能止痛,但各有局限。阿斯匹靈及其他非類固醇消炎藥(NSAID),好比布洛芬(ibuprofen),對於大部份的嚴重疼痛無效;就算是作用最強的鴉片類藥物,也不是對每個人都有效。再者,它們都可能有嚴重的副作用,病人也經常對它們產生耐受性,必須使用更高劑量才能獲得止痛療效。


過去20年,神經生物學家對於傳遞疼痛訊息的細胞路徑和特殊分子,已有長足的了解;如今,科學家正利用這些知識來設計新的止痛療法,不單更有效,副作用也更低。的確,目前研發中的止痛療法之多,已超過本文的篇幅所能涵蓋。


火粒子


17世紀的法國哲學家笛卡兒曾提出一個理論,來解釋人們如何感覺疼痛。他的看法是,無論是捏、打或戳的動作,基本上都拉動了某根神經索,而敲響腦中某個疼痛的警鈴。笛卡兒認為,如果某人的腳遭到火燒,「快速移動的火粒子」將引起騷動,「而沿著神經纖維傳遞,一路上到腦部才停止。」


其實,笛卡兒的想法不算太離譜。一般說來,疼痛源自身體周邊組織,好比皮膚、內臟或其他位於中樞神經系統以外的區域,也就是不屬於腦與脊髓的部位。當腳趾踢到硬物或身子靠上發燙的爐子,都會活化稱為「痛覺受器」的神經元(神經細胞);這些神經元專對傷害性刺激產生反應,好比說極端的溫度或機械壓力,或者是組織受傷或發炎時產生的化學物質。


痛覺受器有兩個分支:其中之一伸往周邊、連接到各小塊組織上,可偵測感覺;另一分支則通入脊髓。介於兩個分支間的神經細胞本體,則位於脊髓外的某個構造裡。當周邊分支的特殊偵測分子,碰上出現在皮膚或內部器官的有害物質,就會引發神經脈衝順著神經線路傳遞,經由通往中樞的分支,進入脊髓當中稱為「背角」的區域。在此,痛覺受器的神經末梢會釋放稱為神經傳遞物的傳訊分子,活化背角的神經元,促使它們將警報上傳至腦部。雖然我們一般都把痛覺受器視為感受痛覺的神經元,但它們的功能只是告知身體,有潛在的傷害性刺激存在;真正將訊息解讀為疼痛,並讓我們發出「好痛!」叫聲的,其實是腦。


並非所有的疼痛都會帶來麻煩。舉例來說,一些伴隨輕微組織受傷(好比拉傷或擦傷)的劇烈疼痛,是有保護作用的:它讓生物避免進一步的受傷;同時,這種疼痛通常為時不長,會隨時間逐漸消退。


最讓病人(還有醫生)難過的,是持續不消、且難以治療的疼痛。這種情形通常是因為引起痛覺的傷害或發炎,一直都存在的緣故。譬如關節炎的疼痛,就是來自持續的發炎;伴隨侵入式癌症而來的疼痛,則大多肇因於組織的受傷及發炎。


還有其他情況,持續不消的疼痛是來自神經病變,由神經細胞本身受到傷害所造成。這種持續性的疼痛,可能是因為多發性硬化症、中風或脊髓傷害等,造成中樞神經系統的神經元受損,也可能來自周邊神經的傷害。例如截肢者對已經不存在的肢體仍感覺疼痛(幻肢痛),或是曾染上疹但已消退的人,多年來皮膚仍有燒灼感(疹後神經痛),都是為神經痛所苦。當這種疼痛持續不消時,就已經不是身體受傷或其他病症所引起的症狀了;它本身就是神經系統的疾病,需要尋求疼痛專科醫師的診治。


無止境的疼痛


身受難以控制的疼痛所苦的人,有個共通特點,就是他們對刺激異常敏感:有人是對一般的疼痛刺激反應過度(痛覺過敏),有人則是對一般正常無害的刺激過度反應(異位疼痛)。對患有異位疼痛的人來說,身上衣物輕微碰觸皮膚,或是彎曲身體關節,都可能產生無法忍受的疼痛。


生物學家目前已知,這種增高的敏感度(敏感化)來自神經細胞的分子或結構改變。例如在身體周邊,促進發炎反應的分子可能影響痛覺受器,對偵測到的有害刺激過度反應;甚至在沒有任何環境刺激下,這些發炎分子也可能促使痛覺受器發出訊息。



本圖顯示的是簡化的痛覺線路,從身體周邊(皮膚以及中樞神經系統以外的組織)一路延伸到脊髓與腦。傷害性刺激活化了感覺疼痛的特殊神經細胞,簡稱痛覺受器(粉紅色),利用神經脈衝將身體遭到麻煩的訊息,傳給位於脊髓背角的神經細胞(藍色)﹔接著,脊髓細胞再將訊息傳給腦,我們才曉得痛。

敏感化還可能是因為中樞神經系統的變化,導致痛覺傳遞路徑的活性增強。這種改變可能持續好長一段時間,改變的情況包括對神經傳遞物(由痛覺受器釋放)產生反應的受體數量增加,甚至還可能是神經線路出現新的接線,以及喪失了原本抑制疼痛訊息的神經細胞。這種有中樞神經系統參與的情況,稱為中樞敏感化。


不論是哪個過程出問題,持續不斷的疼痛都會造成敏感化,也使得不舒服的感覺更為惡化及延長。因此,許多研究人員在尋求新的止痛藥方時,都會把解除痛覺過敏及異位疼痛列入優先考量。另外,病人也必須體認,對於持續的疼痛,不應該強迫自己忍受,而需要積極的治療,以免進一步造成敏感化。


找出疼痛的源頭


在尋求新的止痛劑時,大多數努力的方向,都朝向一般發出疼痛訊息的位置,也就是身體周邊。痛覺受器用來偵測有害刺激的某些特殊分子,很少出現在身體其他地方。若能阻斷這些分子,將可能關閉疼痛訊息的傳遞,而不至於干擾其他的生理活動,因此可避免產生不必要的副作用。


今日最常用的阿斯匹靈及NSAID等止痛劑,主要作用於周邊。當有組織受傷,傷處各種細胞會大量釋出稱為前列腺素的化學物質,作用在痛覺受器感知疼痛的分支,降低其活化的門檻。阿斯匹靈及NSAID抑制了細胞用來生成前列腺素的酵素群(環氧化)。這些在一般藥房就可買到的非處方藥,消除了一般常見的疼痛,但它們也抑制了體內其他部位的前列腺素生成,經常引起胃痛、腹瀉以及潰瘍等副作用。這些問題使得這種藥物無法長期使用,劑量也受到限制。


為了降低胃腸道的副作用,許多藥廠發展了針對環氧化-2(COX-2)的系列藥品。由於COX-2通常不在胃腸道運作,因此作用遭到阻斷後,應該不會引起傳統NSAID類藥物帶來的副作用。這類抑制COX-2的新藥,是否真的對胃比較溫和,還有待驗證,但它們本身的問題已經浮現。例如,用於消除關節炎疼痛的處方藥偉克適(Vioxx,有效成份為rofecoxib),已發現會大幅增加心臟病及中風的風險而遭到下架。至於其他COX-2抑制劑的不良副作用,也正嚴密評估中。


辣椒素現身


由於科學家發現一些幾乎只存在痛覺受器的作用目標,因此選擇性止痛藥物的發展,也出現契機。其中最吸引人的目標是辣椒素受體。該受體是一種離子通道,出現在許多痛覺受器的細胞膜上,不只對辣椒的辛辣成份起反應,也對傷人的熱及質子(造成酸性的氫離子,在發炎組織中特別多)起反應。在這些化學物質存在下,或是體溫超過43℃,該離子通道就會讓鈉與鈣離子湧入痛覺受器;由此生成的訊息,則由腦部判讀成熱、發炎或辛辣食物所引起的燒灼感。


因此,能夠抑制辣椒素受體的物質,應該就可以減輕由發炎引起的疼痛。的確,在實驗動物身上,這類「拮抗劑」可消除由轉移性骨癌(由他處轉移至骨骼並使骨組織受損的惡性腫瘤)附近的酸性環境所引起的劇烈疼痛。今日,許多製藥公司正爭相發展辣椒素受體的拮抗劑。


操弄辣椒素受體的做法還不僅於此。在某些情況,刻意刺激辣椒素受體,反而可以消除疼痛。對於手術後傷口復原或是神經受損(因感染人類免疫不全病毒、疹發作以及糖尿病所造成)而出現搔癢及刺痛感的病人,醫生會開立含有辣椒素的外用藥膏,以消除疼痛。這種藥膏確實的作用方式仍不清楚,但長時間使用低劑量的辣椒素,最終可能造成辣椒素受體對一般刺激的反應下降,或是耗盡痛覺受器釋放的神經傳遞物。


阻斷其他通道


位於痛覺受器的周邊分支還有一種分子,也可能成為藥物作用的目標,而引起製藥公司的興趣。所有的神經元都擁有鈉離子通道,它會隨細胞膜電位變化而開啟,因而產生動作電位,可將訊息從上個神經元傳給下一個。目前,有許多不同形式的疼痛(特別是去一趟牙醫診所引起的),可利用局部麻醉劑來止痛,原理就是將這種電位控制型的鈉離子通道暫時去活化。重點是這種局部麻醉劑必須用在引起疼痛的部位;要是把整個神經系統的鈉離子通道都給抑制住,可是會出人命的。


不過,痛覺受器卻擁有一種特別的電位控制鈉離子通道,稱為河魨毒(TTX)不敏感型,而中樞神經系統裡並沒有這一型。因此,能夠阻斷這一型鈉離子通道的藥物,就能夠施予全身,而不至於有不良作用。有研究顯示,這種藥物可降低受損周邊神經的過度反應,而可能消除一些神經痛。不幸的是,至今製藥界仍未成功研發出這種通道的選擇性抑制劑;部份原因是它與廣泛分佈於神經系統的TTX敏感型鈉通道十分近似。


或許,可以使用一種稱為RNA干擾的新技術,將該離子通道加以消除。這種做法,是將一種稱為短小干擾RNA(siRNA)的小分子引進生物體;siRNA會引發信使RNA的分解,而阻斷某些不受歡迎的蛋白質生成。這項技術已運用在人身上,就某些視網膜毛病進行研究;但想要從RNA干擾技術變成止痛藥物,還是相當大的挑戰。一如基因治療的做法,很可能會使用病毒將siRNA引進體內,這一點則有安全的顧慮。使用這種做法止痛是否可行,還需要時間證實,但這種可能性仍然讓人興奮。



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