生命科學

啟動長壽基因

有一群特別的基因,在生物體處於艱困的時期,會協助身體的防衛,這群基因能夠增進個體的健康和壽命。如果想要延年益壽、減少老年病痛,關鍵就在於解開這群基因作用的奧秘。

撰文/辛克萊(David A. Sinclair)、賈倫堤(Lenny Guarente)
翻譯/涂可欣

生命科學

啟動長壽基因

有一群特別的基因,在生物體處於艱困的時期,會協助身體的防衛,這群基因能夠增進個體的健康和壽命。如果想要延年益壽、減少老年病痛,關鍵就在於解開這群基因作用的奧秘。

撰文/辛克萊(David A. Sinclair)、賈倫堤(Lenny Guarente)
翻譯/涂可欣

善用長壽基因的力量,可以改變人類典型的生命曲線。人們不一定會隨年歲的增加而停止成長和失去活力,即使已經70歲、90歲或甚至超過100歲,仍然可以感覺像是只有50歲。

從一輛車的里程表和車型,你大略可猜出這輛車的車況,歲月風霜和經常駕駛,難免會造成磨損。表面上看,這個比喻似乎也可用於人類的老化過程,不過機器與生物卻有一個重要的差別:生物能夠因應環境變化,利用能量來保護和修復自己,因此生物系統的衰老並非不可動搖。


科學家一度認為老化不只是身體的磨損,基因程式也會加以驅動:一旦個體成熟了,「老化基因」就會開始帶動身體走向墳墓。不過這個觀念已給推翻了,現在舊智慧再度受到重視,老化其實只是身體正常維修機制漸漸衰弱,最後身體磨損的結果。邏輯是這樣的:演化天擇沒有理由留下已超過繁殖年齡的生物體。


然而我們和其他研究人員卻發現,有一群基因與個體應付環境壓力(像是酷熱天氣,或食物、飲水稀少時)有關。它們可以維持個體天然保護和修復活性,不論年齡。這些基因強化了生物的生存功能,使得個體度過危機的機會增加;當這些基因長期保持活性,也能大幅增進個體的健康和延長壽命。簡而言之,它們恰好是老化基因的相反面:它們代表了長壽基因。


我們大約在15年前開始探討長壽基因的概念。我們的想法是,演化應該會偏向使用一個共通的調節系統,來調節生物體對壓力的反應。如果我們能找到一個或一些主導的基因(因此也主控了生物體的壽命),或許就能將它們轉化成對抗疾病和衰老的武器。


最近科學家發現了許多基因,取的名字像是密碼一般:daf-2、pit-1、amp-1、clk-1和p66Shc,它們會影響實驗動物的抗壓能力和壽命,顯示可能與生物體在逆境下生存的基本機制有關(參見第28頁〈延年益壽的基因作用途徑〉)。但我們實驗室將研究焦點集中在名為SIR2的基因,在所有測試過的生物體內,從酵母菌到人類,都有SIR2基因的各式版本。而且我們將酵母菌、線蟲和果蠅等各種生物體內加入額外的SIR2基因後,牠們的壽命都增長了。我們的實驗室正在測試這個基因對較大動物(像是小鼠),是否也有類似的效應。


在首先鑑定出來的長壽基因中,SIR2研究得最詳盡,因此在這裡我們將著眼於它的作用機制。它顯示了基因調控的生存機制是如何延長壽命、促進健康,而且有越來越多的證據顯示,SIR2可能就是這套機制的中樞調控者。


保護基因組


我們會發現SIR2是一個長壽基因,最初是因為想探究讓烘焙用的酵母菌變老的原因,是否有一個基因控制了這種簡單的生物的老化過程?當時許多人認為我們想從了解酵母菌壽命,來得知有關人類壽命資訊的想法有些荒謬。酵母菌的老化,是計算母細胞在死去前分裂形成子細胞的次數,一個酵母菌的壽命極限大約是分裂20次。


作者賈倫堤開始研究時,先篩選壽命特別長的酵母菌落,希望能從中找出讓它們長壽的基因。當時發現有一個菌落帶有突變的SIR4基因。SIR4基因所製造的蛋白質,會與Sir2酵素和其他蛋白質一起組成複合體。而這個酵母菌落的SIR4基因突變,會造成Sir2蛋白質聚集在酵母菌基因組上一段具有許多重複序列的區域,這段區域內含有建造蛋白質工廠的基因:核糖體DNA(rDNA)。酵母菌基因組內有上百個重複的rDNA,由於重複序列常有彼此「重組」的傾向,因此不容易維持穩定。這種重組現象會造成許多人類疾病,像是癌症和杭丁頓氏症。我們的研究顯示,酵母菌母細胞的老化正是因為rDNA不穩定的型式所造成的,而Sir蛋白質則可減緩這種不穩定狀態。


事實上,我們發現了一種特殊的rDNA不穩定狀態。酵母菌母細胞在分裂多次後,會讓額外的rDNA脫離基因組,形成「染色體外rDNA環」。染色體外rDNA環會和染色體一樣,在細胞分裂前進行複製,但分裂後都留在母細胞的細胞核內,於是母細胞內累積的染色體外rDNA環越來越多,敲響了母細胞的喪鐘。可能是這些染色體外rDNA環耗費太多資源,終於導致細胞無法複製自己的基因組而造成的。