醫學

1000美金解開你的基因

快速、便宜又普及化的DNA定序科技,預期在10年內問世,將會引爆一場科技革命,帶領我們進入真正個人化醫療的時代。

撰文/邱契(George M. Church)
翻譯/涂可欣

醫學

1000美金解開你的基因

快速、便宜又普及化的DNA定序科技,預期在10年內問世,將會引爆一場科技革命,帶領我們進入真正個人化醫療的時代。

撰文/邱契(George M. Church)
翻譯/涂可欣

全球資訊網(WWW)在1993年開始運作時,似乎一夕之間就為人接受並流行開來,而不像大部份的新科技,從最初「證明可以行得通的概念」到全面普及化,往往至少需要10年。然而網路並不是真的在一年之內冒出頭來的,它建立在一些基礎架構上,包括1965~1993年間架設的硬體建設,以及人們突然體悟到一些必要資源(像是個人電腦)數量,已突破了關鍵門檻。

遠見和市場也是促進新科技研發和擴展的因素。舉例來說,太空計畫最早是由政府規劃,到了很後期才因軍事和民用衛星的需求,推動了太空產業的商業生機。生物科技很可能是下一波科技革命的主角,我們可以開始研擬與推動什麼樣的市場、前景、發現和發明,才會影響生物科技的發展?它又需要怎樣的基本架構和資源,才能充份展現潛能?


在1984年和1985年,我和10幾位研究人員提出「人類基因組計畫」(HGP),期望人類首度能夠解讀那寫在我們DNA內的天書,其中完整描述了造就和維續人類生命指令。該項計畫的目標是以30億美元,在1990~2005年間,完成整個人類基因組的定序。


我們提前了幾年完成最簡單的93%序列,並發展出許多有用的技術和方法。這些技術不斷改良後,使得準確度足堪使用外,也讓定出一個人類基因組序列的花費能夠減低到約2000萬美元。然而這種價格,大規模基因定序工作大都仍然局限在以定序為主的研究中心,還有花費大筆鈔票的研究計畫。


「1000美元基因組」已成為口號和目標。如果能以這合理價格完成基因組定序的話,或許大家會願意花這一生一次的錢,將自己完整的DNA序列儲存於磁碟中,供醫生診斷時參考。低價定序技術也將可以讓更多研究人員投入基因組研究,解開基因組資訊的意義,並能有更多基因組彼此比對,從而了解健康者和患者之間的差異。


我們體內和食物中都充滿了致病原、過敏原和有益的微生物,生活在這樣的環境裡,「人類」基因組的應用性不只限於人類。許多人都會注意天氣圖。或許有一天,我們也能利用基因組資訊,製作致病原圖和過敏原圖。而快速成長的奈米科技和生物科技工業,也將加速探索生物群系(biome),找尋新的「智慧」材料和微生物,用於製造業,或是以生物復育法來處理污染物質。


要實現這些想法以及其他許多我們還沒有想到的應用,還得突破價格這個障礙。美國國家衛生研究院的兩所研究機構,出錢成立了「革命性基因組定序技術」計畫,要科學家挑戰在2009年以10萬美元的價格,讀取一個個人的基因組序列;在2014年則以1000美元完成。第一個能達成這個目標的團隊,有可能贏得鉅額獎金。事實上,我們距離目標並不遠,根據調查,正在研發的全新基因組讀取技術,最快再四年,就能做到以兩萬美元定出基因組序列。一旦達成這個基準,其他改進的方法也將應運而生。


DNA定序方式比一比


對任何定序方法來說,DNA的大小、結構和功能都可能是障礙,但也有可能成為助力。人類基因組由30億對核酸分子組成,每個核酸分子內都含有下列四種鹼基中的一種:腺嘌呤(adenine, A)、胞嘧啶(cytosine, C)、鳥糞嘌呤(guanine, G)和胸腺嘧啶(thymine, T),它們是基因組DNA資訊編碼所使用的字母,會遵循嚴格的配對規則:A和T一對,G和C配對。這樣的配對構成DNA梯子般結構中的橫向橫板。由於有這種配對規則,只要讀取梯子的其中一邊的序列,就可以得知梯子另一邊互補的序列。


人類的基因組有30億個核酸長,分別位於23條染色體上;而每個人都帶有兩套染色體,分別來自父親和母親,兩者間的差異為0.01%,因此每個人的基因組都約含60億個鹼基對。要讀取這冗長基因組中每個核酸的鹼基,需要有能偵測次奈米尺度差異的感應器,以區別出四種鹼基。掃描式穿隧顯微鏡(STM)是其中一種能透視這些微小結構和細微差別的物理方法,然而要讀取數百萬或數十億個鹼基,主要仍得靠化學方法。


1970年代桑格(Frederick Sanger)發展的定序法,在HGP中廣為利用,也是今日大部份定序方法的基礎。這項技術又稱為分離定序法。在這種定序的過程中,DNA需要經過數次的複製,製造足量的DNA片段,然而在最後一次的複製過程中,必須在DNA末段加上帶有螢光標記的終止核酸,以產生長度不一的片段。這些片段在電泳過程中會依長短不同而分開來,而片段末端的標記在通過偵測窗口時,則會顯現四種鹼基各自特有的螢光信號,而讀取出原始DNA的鹼基序列(參見第46頁〈解讀DNA序列〉)。


桑格定序法的優點是確實可靠,缺點是儘管多年來不斷改良,仍然耗時又昂貴,因此其他新研發的定序方法,大部份都企圖減少費時的準備步驟、使用小型化的設備以減少化學藥劑用量,並以大規模平行反應來同步讀取數百萬個DNA片段的序列,以增快速度和降低成本。