醫學

病毒不是活的嗎?

病毒是大家耳熟能詳的名詞,然而一般人卻不知道,在傳統生物學定義下,病毒是沒有生命的!現在,科學家要挑戰「生命」的概念,讓病毒重回生命網絡之中。

撰文/比雅瑞爾(Luis P. Villarreal)
翻譯/涂可欣

醫學

病毒不是活的嗎?

病毒是大家耳熟能詳的名詞,然而一般人卻不知道,在傳統生物學定義下,病毒是沒有生命的!現在,科學家要挑戰「生命」的概念,讓病毒重回生命網絡之中。

撰文/比雅瑞爾(Luis P. Villarreal)
翻譯/涂可欣

1950年代美國經典電視喜劇「新婚佳人」有一集演到,紐約布魯克林的公車司機克萊姆登大聲向太太艾麗絲解釋:「你知道,我了解你有多容易受病毒感染。」半個世紀前,即使像克萊姆登這樣的市井小民,對病毒也都有些認識:病毒是一種微小的病原體。然而可以確定的是,他們並不清楚病毒是什麼,即使到了現在,這樣的人也不少。


將近100年來,科學界對病毒認知的共識也一再改變,從最早認為病毒是一種毒物,然後是一種生命形式,接著又改觀成一種生物化學物質;到了今日,病毒則被視為介於生命和無生命之間灰色地帶的物質:它們沒有辦法自行複製,但是到了真正的活細胞內又可以繁殖,而且會對宿主的行為造成巨大的影響。在現代生物科學發展史中,大部份時期我們都將病毒歸類為無生命物質,也造成了一個意外的結果:大多數的學者在研究演化時,都忽略了病毒。不過,現在的科學家終於開始認識病毒在生物歷史中的根本角色。


必也正名乎

我們很容易理解為什麼病毒這麼難以分類,因為每次使用不同的標準來看它們,它們的模樣似乎也會跟著有改變。人類最初對病毒產生興趣,是因為它們與疾病有關,病毒(virus)一詞,就是源於拉丁文的毒物。19世紀末,研究者發現某些疾病,像是狂犬病和口蹄疫,是由行為類似細菌、但個體更小的病原體所造成。由於它們顯然具有生物特徵,而且可在動物體間傳播,造成明顯的生物效應,因此在當時,病毒被視為生物世界裡具有基因的最簡單生命型態。





人類免疫不全病毒(HIV)




到了1935年,病毒被降級為惰性化學物質。美國紐約市洛克斐勒大學(當時還是洛克斐勒研究所)的史坦利(Wendell M. Stanley)和同事,首次將病毒(菸草鑲嵌病毒)顆粒結晶出來,他們看到病毒是由複雜的生物化學物質組成,但是卻缺乏表現生命的生物化學活性:執行代謝功能的重要系統。史坦利因這項研究,獲得了1946年的諾貝爾化學獎(而不是生理醫學獎)。


史坦利和其他人的進一步研究,確立了病毒的結構:在核酸分子(DNA或RNA)外,包裹著蛋白質構成的外殼,其上的某些蛋白質可能還與感染有關。這種描述讓病毒聽起來比較像是化學組件,而不像生物。然而當病毒進入細胞後(細胞受感染後即稱為宿主),就變得生龍活虎。病毒會脫去外殼,讓基因裸露,誘導細胞的複製機具生產病毒的DNA或RNA,並根據病毒核酸上的指令製造更多病毒蛋白質。這些新出爐的病毒零件在組裝後,瞧!就變出了更多的病毒,去感染其他細胞。


這些行為,讓許多科學家認為病毒生存於化學和生命的邊域。法國斯特拉斯堡第一大學的病毒學家范雷建莫特爾(Marc H. V. van Regenmortel)和美國疾病防制中心的梅伊(Brian W.J. Mahy),最近提出一種較詩意的說法來形容病毒對宿主細胞的依賴性,他們說病毒過著一種「借貸的生活」。有趣的是,即使生物學家長久以來都把病毒看成裝著化學物質的盒子,他們卻利用病毒在宿主細胞內的活性,研究核酸是如何攜帶蛋白質編碼:事實上,現代分子生物學的基礎知識,就是靠著病毒取得的。


分子生物學家繼續把細胞內大部份的基本組成製成結晶,並且已習慣把細胞組件(例如核糖體、粒線體、細胞膜、DNA和蛋白質)看成只是一些化學機具,或者是機具所使用或製造的東西。大多數分子生物學家,或許是因為接觸了多種執行生命活性物質的複雜化學結構,讓他們不會花很多時間去思考:究竟病毒有沒有生命。對他們來說,探究這問題可能就像思考細胞內的個別組件有沒有生命一樣。這種短視的觀點,讓他們只注意到病毒如何強佔細胞或造成疾病,至於本文稍後將討論的更宏觀的問題:病毒對地球上的生命歷史有何貢獻,則大多沒有答案,甚至無人聞問。


死也?活哉?

病毒有沒有生命,我的學生時常問到這看似簡單的問題,然而這些年來我們都無法找到一個簡單的回答,可能是因為它引發了另一個根本的議題:究竟如何界定「生命」?我們很難為生命找到一個精確的科學定義,但多數觀察者都同意,生命除了要有繁殖能力外,還必須包括一些特質,舉例來說,活體是一種狀態,會受到出生和死亡的限制。一般還認為生物也必須具備一定程度的生化自主性,能夠進行代謝作用,製造分子和能量來維續這個有機體。在大部份對生命的定義裡,這種程度的自主性都是最根本的條件。


然而病毒的生命,在生物分子的層面上幾乎都需要仰賴他人,也就是說,合成核酸、合成蛋白質、分子的加工處理和運輸,以及其他所有讓病毒能夠繁殖和傳播的生化作用,都得靠宿主細胞提供所需的原料和能量。有人可能因此認為,儘管這些活性均來自病毒的指令,但病毒只不過是無生命的寄生體,利用著有生命的代謝系統。但是在「確定有生命」和「沒有生命」之間,或許存在著一個灰色地帶。


岩石沒有生命;一個具有代謝活性、但缺乏遺傳物質和繁殖潛力的囊袋,也是沒有生命的。細菌則是生物,雖然它是單細胞,但它能夠生產能量和分子來維續自己,並且具有繁殖能力。那麼種子呢?一粒種子可能不被認為具有生命,然而它們卻有發展成為生命的潛能,卻也有可能遭到損毀。從這點來看,病毒比較像種子,而和活細胞差異較大。它們具有特定的潛力,這些能力也可能受到摧毀,但它們無法獲得更獨立的生命狀態。


另一種思考生命的方式是,它們是一些無生命物質集合體產生的新屬性。生命和意識都是具有新屬性的複雜系統的例子,它們各自都需要相當程度的複雜度或交互作用,來達到一種特殊的狀態;一個神經細胞或甚至一套神經網絡並不具有意識,它需要整個腦的複雜度。然而即使是一個完整的人腦,也有可能具備活性卻無法形成意識,也就是我們所說的「腦死」。相似的情況,細胞或病毒的基因或蛋白質本身並不算有生命,去核細胞的狀態就像腦死,缺乏了最關鍵的複雜度,而病毒也未能達到關鍵複雜度。所以生物體雖然是由和病毒一樣的基本建材所構成,但生命本身卻是個新產生的複雜狀態。如果從這個觀點著手,病毒雖然不算完整的生命體,卻超越了無生命物質:它們已經來到生命的邊緣。


事實上,就在2004年10月,法國科學家宣佈了一項發現,再次顯示有一些病毒距離生命有多近。馬賽地中海大學的哈烏(Didier Raoult)和他的同事,完成了已知最大病毒「擬菌病毒」(mimivirus)的基因組定序工作。這種病毒在1992年發現,體積約與小型細菌相當,會感染阿米巴原蟲。定序分析顯示,這種病毒擁有眾多原本認為只存在於細胞生物的基因,有些基因與病毒蛋白質的製造有關,可能可以讓擬菌病毒更容易驅策宿主細胞的複製系統。如同該研究小組在《科學》期刊中指出,擬菌病毒複雜的遺傳組成,「挑戰了病毒和寄生性細胞生物的分界。」


對演化的衝擊

病毒該不該歸類為生命的爭議,很自然地引發了另一個問題:思考病毒有沒有生命,會不會更像是個哲學問題、一個生動熱烈的修辭爭議,卻沒有什麼實質的重要性?我認為這個議題是很重要的,因為科學家對這問題的態度,會影響他們對演化機制的看法。


病毒有它們自己古老的演化史,可以一直追溯至細胞生命起源之時。舉例來說,有些病毒的修補酵素,可以切除並重新合成損壞的DNA、修復自由基所造成的破壞等,這種能力是特定的病毒所獨有,而且可能已經存在了幾十億年,幾乎都沒有改變。


儘管如此,大部份演化生物學家在研究演化的時候,仍抱持著因病毒沒有生命、所以無需嚴肅考慮的想法。他們在看待病毒時,也認為病毒的形成是宿主基因不知怎地逃脫出來、然後獲得蛋白質外殼。在這觀點下,病毒是落跑的宿主基因退化而成的寄生體,而將病毒摒除在生命的網絡之外,病毒對物種起源和生命維續的重要貢獻,則受到漠視。(事實上,在厚達1205頁的2002年版《演化百科全書》中,僅有4頁是有關病毒的。)


當然,演化生物學家並不否定病毒在演化中扮演著一些角色,但當研究者把病毒當做無生物看待時,他們也將病毒歸類在等同於氣候變化之類的外在影響之中。這類外力會選擇遺傳控制的各式性狀,讓那些面對外來挑戰時最能生存茁壯的個體,也能夠成功繁衍,將它們的基因傳給下一代。


但是病毒卻能直接與生物交換遺傳訊息,也就是說它們是處在生命網絡之內。可能最讓大部份醫師、還有大部份演化生物學家驚訝的是,大部份已知的病毒都不是病原體,而是宿存而無害的。它們長期寄居在細胞內,維持蟄伏狀態,或以緩慢而穩定的速度利用細胞的複製工具繁殖自己。這些病毒發展出許多靈巧的辦法,來躲避宿主免疫系統的偵查,幾乎在免疫防線的每一步,病毒都能想出改變和控制的辦法。


再者,一個病毒的基因組(整段DNA或RNA)可以永久寄居在宿主內,將病毒基因加入宿主的遺傳世系,最後成為宿主基因組的重要組成。相較於只能單純選擇緩慢遺傳變異的外力,病毒的影響無疑更快更直接。而且病毒龐大的數量,再加上它們快速複製和突變的速率,讓它們成為世界上最重要的遺傳創造者:病毒經常「發明」新基因。而源自病毒的獨特基因可能會到處流傳,進入其他生物並造成演化上的改變。



根據國際人類基因組定序聯盟發表的資料顯示,細菌和人類的基因組中,大約有113~223個相同的基因;這些基因卻未出現在其他一些研究詳盡的生物,像是介於這兩個演化極端之間的酵母菌、果蠅和線蟲。有些研究者認為,這些介於細菌和脊椎動物之間的生物,可能是在演化過程中丟失了這些基因;其他研究者則提出,這些基因是由入侵細菌直接轉移給人類的。


我和美國俄勒岡健康科學大學疫苗及基因治療研究所的迪費利皮斯(Victor DeFilippis)卻認為有第三種情況:病毒可能是基因的源頭,然後寄居到兩個不同的生物世系,例如細菌和脊椎動物。看起來似乎是由細菌贈予人類的某個基因,可能都來自於病毒。


事實上,我和澳洲雪梨麥夸利大學的貝爾(Philip Bell)及其他研究者都主張,細胞核可能就是源自病毒。細胞核區分了原核生物(像是細菌)和真核生物(像是人類,細胞內含有真正的核),它的出現無法光用原核細胞逐漸適應直到變為真核生物來解釋。細胞核更像是一個宿居型的大型DNA病毒,以原核生物為永久家園而演化形成的。支持這種想法的證據是,一種稱為T4的噬菌體(宿主為細菌的病毒)的DNA聚合酶(DNA複製酵素),和真核細胞以及會感染真核細胞的病毒的DNA聚合酶,在基因序列上非常相近。法國巴黎第十一大學的佛特瑞(Patrick Forterre)也分析了負責DNA複製的酵素,認為真核生物這種酵素的基因可能是源自於病毒。


從單細胞生物到人類,病毒影響了地球上所有的生命,經常決定了何者才能生存。但病毒本身也在演化,像造成愛滋病的HIV-1,可能是唯一能讓研究者親眼目睹其形成的有機體,也提供了一個即時演化的案例。


病毒和生命息息相關,它們經常改變生物與生化世界之間的疆界,在我們分析越來越多生物的基因組後,病毒古老而活躍的基因庫之貢獻,也將會顯現出來。諾貝爾獎得主盧瑞亞(Salvador Luria)在1959年時曾省思病毒對演化的影響,他寫道:「當病毒併入細胞基因組,又再離開細胞基因組時,我們觀察到了病毒和其作用,在演化的過程創造了成功的遺傳模式,影響著所有的活細胞。你不覺得是這樣嗎?」不管我們認為病毒是否具備生命,現在都是將病毒放回自然背景下,在生命的網絡中重新認識並研究它的時候。


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