醫學

致命的登革熱疫苗

全球第一劑獲准上市的登革熱疫苗Dengvaxia,廣泛施打後發現,Dengvaxia會造成二度感染的患者免疫反應失控,反而變得十分危險!

撰文/亞斯明(Seema Yasmin)、穆克紀(Madhusree Mukerjee)
翻譯/姚若潔

醫學

致命的登革熱疫苗

全球第一劑獲准上市的登革熱疫苗Dengvaxia,廣泛施打後發現,Dengvaxia會造成二度感染的患者免疫反應失控,反而變得十分危險!

撰文/亞斯明(Seema Yasmin)、穆克紀(Madhusree Mukerjee)
翻譯/姚若潔

二度感染症狀加劇:埃及斑蚊(Aedesaegypti)會傳播四型危險的登革熱病毒。雖然第一次感染登革熱的病情通常沒那麼劇烈,但再度感染時卻可能致命。對於全球第一劑獲准上市的登革熱疫苗來說,這種特性帶來了大問題。


2015年12月,當時的菲律賓總統艾奎諾三世(Benigno Aquino III)領導的執政團隊和法國藥廠賽諾菲巴斯德(Sanofi Pasteur)協商,購入300萬劑全球第一劑核准上市的登革熱疫苗Dengvaxia。這項採購案的目的是為菲律賓100萬名九歲學童每人接種三劑登革熱疫苗,以預防感染登革熱時最嚴重的後果:休克、器官衰竭和死亡。登革熱病毒有四型,都是透過黑斑蚊屬(Aedes)的雌蚊傳播,其中最主要的病媒蚊是埃及斑蚊(Aedes aegypti),偏好在白天叮咬吸血,正是人類缺乏蚊帳保護的時段。這種病毒與造成西尼羅熱(West Nile fever)、黃熱病(yellow fever)和茲卡熱(Zika)的病毒一樣都是藉由蚊媒,過去50年來登革熱病毒一波波席捲熱帶和亞熱帶地區,使登革熱病例增加了30倍,一年的感染人數高達3億9000萬人。


並非所有感染登革熱病毒的人都會發病:被叮咬的四人中有三人不會出現症狀,而發病的那個人可能出現下列症狀:先是出現與許多病毒感染疾病類似的發燒症狀,接著伴隨頭痛、後眼窩痛、骨關節痠痛的「登革熱」症狀,少數案例還會發生內出血;而登革熱重症則包括登革出血熱及登革熱休克症候群。嚴重的個案會發生血漿從微血管滲出、體內積水、大量內出血等症狀,之後腦、肝和腎臟開始衰竭。雖然迅速送醫和謹慎治療可救回性命,但每年仍有超過兩萬人死於登革熱,其中多數是兒童。


數十年來由於登革熱疫情慘重,開發中國家的醫療人員殷切期盼登革熱疫苗。然而當菲律賓大學馬尼拉醫學院的兩名臨床流行病學家兼內科醫師安東尼歐.丹斯(Antonio Dans)與小兒科醫師李歐妮拉.丹斯(Leonila Dans)夫婦在《菲律賓星報》(Philippine Star)上讀到艾奎諾政府推行全國兒童施打Dengvaxia疫苗時,首先引起他們注意的卻是價格。單是採購價格就高達30億披索(約5750萬美元),推行Dengvaxia的經費超過2015年菲律賓全國疫苗接種總費用,包括了肺炎、結核病、小兒麻痺症、白喉、破傷風、百日咳、麻疹、流行性腮腺炎和德國麻疹。對於全菲律賓1億500萬人民而言,Dengvaxia能照顧到的人口不到1%。雖然登革熱在菲律賓平均一年造成750人死亡,卻未擠入十大死因之列,在傳染病中,肺炎和結核病的致死人數都遠高於登革熱。


丹斯夫婦仔細閱讀賽諾菲巴斯德公佈的Dengvaxia臨床試驗期中報告,還發現其他令人擔心的地方。對2~5歲的亞洲兒童,接種疫苗後第三年,因登革熱重症而住院的風險,是未接種兒童的七倍。仔細檢查這些數據後發現,雖然平均而言Dengvaxia對較年長的兒童是安全的,統計上卻無法排除對某些兒童的負面影響。


2016年3月,丹斯夫婦和其他醫學專家寫信給當時的菲律賓衛生部長加林(Janette Garin),警告這支疫苗可能對部份兒童有危險,而且菲律賓沒有足夠的醫護人員來監測這些兒童是否發生不良反應。他們認為,有另一種疫苗快要完成開發,安全性可能更高,或許值得等待。


然而,就在同一個月,世界衛生組織(WHO)在疫苗方面備受尊崇的顧問團(為世界各國提供免疫政策指導方針)在一份針對Dengvaxia的簡報中表示,持續觀察幾年的結果顯示,接種疫苗的幼兒住院率並沒有統計顯著性。報告表示,五歲以上「任何年齡組別,都沒有其他安全警訊」。對於Dengvaxia疫苗可能對某些兒童有風險,是一種「理論上的可能性」,應該進一步研究,以免此議題「降低大眾對Dengvaxia疫苗的信心」。因此Dengvaxia疫苗仍「應在適當條件下引入,成為常規免疫接種計畫的一部份」。適當條件包括70%以上人口曾經罹患過登革熱的地區,青少年早期接種可使往後30年的住院率減少30%。顧問團隨後發表的聲明書表示,Dengvaxia疫苗對九歲以上的兒童是安全的,建議這些兒童接種。


回想起來,丹斯夫婦並不驚訝各機關選擇忽視他們的憂慮,安東尼歐.丹斯說:「這等於是要主事者在我們和WHO間做出選擇,如果我是相關當局人員,我會相信WHO。我們算哪根蔥?只不過是小型醫學院裡的老師而已。」菲律賓當局顯然對Dengvaxia的安全性信心十足,甚至免除了賽諾菲巴斯德進行「新藥監視」(pharmacovigilance)試驗︰在當地條件下測試新藥或疫苗的安全性,這種試驗通常是必要的。菲律賓醫師學院(Philippine College of Physicians)前校長理琴(Anthony Leachon)表示,國家計畫引入新的醫藥產品通常歷時3~5年,但登革熱疫苗計畫是立刻實施,從2016年4月開始。


幾天後就傳出第一起接種疫苗後死亡的案例,死者是一名患有先天性心臟病的男童。衛生部長加林在一份新聞稿中解釋男童的死亡和Dengvaxia無關,然而丹斯夫婦堅持了幾個月,在媒體上發言也在臉書上發表一支短片,他們根據一個存在數十年、具高度爭議性的「抗體依賴性免疫加強反應」(antibody-dependent enhancement, ADE)理論,提出警告:沒有感染過登革熱的兒童,若接種此疫苗後感染了登革熱,可能會病情嚴重而致命。加林也以警告回應:散播Dengvaxia錯誤訊息的醫療從業人員,要對此疫苗原本可預防的每一名死亡案例負責。


至此,這個事件暫無其他發展,一直到2017年11月,賽諾菲巴斯德發佈了建議:從未感染過登革熱的人不應該接種Dengvaxia。一個月後,WHO發佈了新的指南,建議Dengvaxia疫苗只適用於「曾經感染過登革熱的人」。同年12月,菲律賓政府對疫苗計畫踩煞車,家長和媒體的反應是憤怒、指責,並提出更多接種兒童死亡案例。接種疫苗的學童已超過83萬人,根據菲律賓衛生部2018年9月的資料,接種疫苗的兒童中有154名因各種病因死亡,多數死亡案例和疫苗無關,但根據臨床觀察或血液檢驗確認,其中有19名兒童死於登革熱。


賽諾菲巴斯德認為,菲律賓的死亡案例可能是因為疫苗對極少數人無法發揮保護作用;然而包括丹斯夫婦等專家則認為,Dengvaxia的設計原理是模仿登革熱感染過程,可能導致病患身體在二度感染登革熱時免疫反應失控。這項爭議並沒有減緩Dengvaxia在全球推行的速度,這支疫苗目前已經在20多個國家獲准使用。2018年10月,美國食品及藥物管理局(FDA)宣佈優先考慮賽諾菲巴斯德的Dengvaxia上市申請,這表示在菲律賓的接種兒童死亡調查完成前,Dengvaxia可能在美國獲得許可,並使用於登革熱流行地區,甚至會早於賽諾菲巴斯德六年臨床試驗最終結果的發表時間。......