醫學

癌細胞演化樹

演化生物學的研究顯示,在原發癌中,引發癌變的基因突變出現得相當早,這項發現為治療癌症指出一個可能的新方向。

撰文/湯森(Jeffrey P. Townsend)
翻譯/林慧珍

醫學

癌細胞演化樹

演化生物學的研究顯示,在原發癌中,引發癌變的基因突變出現得相當早,這項發現為治療癌症指出一個可能的新方向。

撰文/湯森(Jeffrey P. Townsend)
翻譯/林慧珍


生物學家藉由分析基因來了解生物演化樹分支的歷史,演化樹能呈現地球上所有生物的關係──無論是狨猴或微生物。在這棵茂密的系譜樹上,智人(Homo sapiens)只是夾雜於各種猿類間的一片樹葉。


人類個體由細胞組成,彼此協同運作,使我們的身體功能得以正常執行。正常情況下,這些細胞遵循一套大約於六億多年前第一個出現在地球上的多細胞生命體反覆試誤後建立的運作公約,依照這個公約,細胞若要共存,必須遵循一些基本規則:在細胞受損時修復DNA、根據相鄰細胞的情況來決定是否分裂,以及乖乖待在所屬的組織中。通常,導致細胞叛離規範、不停增長並轉移(惡性腫瘤的典型特徵)的基因突變會被細胞設定好的死亡管控機制殲滅。這些突變細胞一旦偵測到自身出現問題,就會啟動自殺程序,或者在造成任何傷害前,先被免疫系統消滅。


然而有時候,突變日益累積,但細胞監測系統沒有正常運作,致使腫瘤增長並轉移,種下惡性「演化樹」的根苗。研究人員已經掌握一些能驅動腫瘤發生的早期基因突變,然而,突變細胞從原發癌中逃脫,進入原本健康組織中並誘發新的腫瘤,癌細胞轉移才是癌症致命的原因。過去腫瘤學家認為,促成癌細胞轉移需要進一步突變,而且突變通常發生於原發癌發展過程較晚期的階段,因此科學家一直在嘗試辨識這類突變,並以它們做為用藥標的。


拜科技進步之賜,大約從2010年開始,科學家得以用便宜的方法為全人類基因組定序(測定基因組的鹼基序列,鹼基是構成DNA的單位)。一些研究團隊開始全面性地研究腫瘤的基因序列,令研究人員沮喪的是,他們發現即使在同一名病人身上,不同部位的腫瘤通常也帶有不同的基因突變。


但身為一名演化生物學家,我認為這種多樣性是很有價值的資訊來源,我與美國耶魯大學及其他機構的同事決定研究這些突變間的關係。我們針對癌症病患的基因組中有表現的基因進行定序(有表現的DNA片段控制了蛋白質生產,以此決定細胞的特性),為各種與疾病有關的基因突變建立演化樹。癌細胞演化樹能描繪原發癌從少數突變細胞增生變成轉移性怪獸的過程中,基因如何發生變化。


糾結不清的分支


我們的研究顯示,癌症病患體內,由原發癌演變成轉移性癌細胞的演化分支相當繁密,而且似乎是隨機生長,一條接著一條,猶如神話裡枝葉繁茂的樹妖。更令人驚訝的是,這棵癌症演化樹的第一條分支,可能源自原發癌深處,也就是說,早在腫瘤被診斷出來的許多年前,原發癌中的癌細胞就能輕易演變成更具侵入性的型態──每一種型態的癌細胞各有不同的基因作用機制,賦予其轉移能力。這些發現令人恐懼,卻也帶來新希望,因為這意味研究人員應該優先研究在原發癌內很早就發生突變的基因,或者癌細胞演化樹的根源,而不只專注於較晚發生的突變。以藥物鎖定這些早期的突變基因,可能對治療更有效益。


過去數十年來,癌症研究一直以線性模型為基礎。根據線性模型,腫瘤發生是由一連串特定突變導致。只有發生某些突變,原發癌中的某些癌細胞才會進一步發生更多突變,因而獲得轉移能力。以線性模型描繪這些突變的癌症演化樹,像一棵普通植物:高大、挺直、單一主幹,在靠近頂端長了幾片葉子和種子。但這個理論與演化生物學家對生物演化史的認知並不一致︰生物的演化過程是不斷突變與天擇,促使生物持續發生分歧,形成多樣化系譜,而非單一同質群體。事實上,英國倫敦癌症研究所的腫瘤學家吉爾林格(Marco Gerlinger)及其他學者的早期研究顯示,即使在同一原發癌中,不同區域的腫瘤細胞也有不同基因序列。


2010年,我的實驗室與耶魯大學醫學院病理學家里姆(David Rimm)、遺傳學家利夫頓(Richard Lifton)及藥理學家施萊辛格(Joseph Schlessinger)等人聯手,嘗試解答從這些觀察衍生而來的三個問題。首先,癌細胞是否必須具備一種或多種特定突變才能轉移,並且所有患者都有這種突變?其次,在原發癌的發展歷程中,這類有轉移能力的系譜分支,是否早在細胞累積大多數突變前就已出現?第三,如果我們在原發癌及轉移性腫瘤中都發現多樣性的突變,是否能以癌症演化樹來計算它們發生的時間?這些問題的答案,能揭示原發癌肇生及轉移的基因軌跡。......