生命科學

攻破細菌黏膜

細菌群聚形成的黏稠生物薄膜,能幫助細菌抵禦抗生素的攻擊,威脅人類健康的程度不亞於癌症。科學家研發出新方法,讓生物薄膜轉為攻擊自己。

撰文/索爾(Karin Sauer)
翻譯/林雅玲

生命科學

攻破細菌黏膜

細菌群聚形成的黏稠生物薄膜,能幫助細菌抵禦抗生素的攻擊,威脅人類健康的程度不亞於癌症。科學家研發出新方法,讓生物薄膜轉為攻擊自己。

撰文/索爾(Karin Sauer)
翻譯/林雅玲

細菌長河:美國黃石國家公園的大稜鏡溫泉(Grand Prismatic Spring)中,細菌和藻類結合形成巨大的橘色生物薄膜。


我最愛的景點是美國黃石國家公園。我去過遙遠的日本,也曾追隨羅馬人的步伐抬頭仰望比薩斜塔,或是遠眺和親臨火山,以及碰觸冰川。然而,我還是一次又一次回到黃石公園,除了欣賞那兒的瀑布和湖泊,我尤其喜愛公園裡許多彩虹般鮮豔的溫泉、間歇泉、泥沸泉和噴氣孔。


深深吸引著我的那些鮮豔顏色,實質上是由數以百萬計緊密堆積、包埋在黏著基質(matrix)內的細菌所構成。雖然肉眼無法看到細菌,不過這些黏液就是由細菌群落形成的生物薄膜(biofilm)。在顯微鏡下觀察生物薄膜,可見其立體結構:細菌黏合成多層細絲、蜿蜒路徑或類似小塔的外型。對我來說,生物薄膜看起來像是黏液之城,一座擁有許多街區和摩天樓的活躍大城市,其中的街道比東京或紐約更繁忙。其實在生活中你也看過生物薄膜,就是附著在水管表面又厚又黏的髒東西,浴缸周圍很難刷洗的那一圈附著物質也是。


然而,從醫學角度來看,生物薄膜不只是惱人物質或是漂亮顏色,它對人體健康構成嚴重威脅。當細菌成功在人體中形成生物薄膜,就能夠抵禦抗生素,也常成為外科手術部位、肺部和尿道慢性感染的罪魁禍首。生物薄膜也可能生長在醫療設備和植體上,例如導管、人工關節和心臟瓣膜。整體而言,醫院爆發的院內感染有65%是由會形成生物薄膜結構的細菌所引起。美國醫院每年光是這類感染就有170萬例,死亡人數高達9萬9000人。目前有嚴謹的統計資料顯示,生物薄膜每年致死人數可能與癌症一樣!


過去我們對抗細菌感染的戰略是針對個別細菌,而非生物薄膜。生物薄膜能躲避身體的防禦和免疫反應,無法利用疫苗保護,而抗生素通常對它沒什麼作用。生物薄膜具有非凡韌性,原因並非產生抗藥性、也不是這幾年開始受到關注的「超級細菌」,生物薄膜會如此強壯,來自形成立體構造的基質。細菌會交換訊息,取得建造生物薄膜所需的結構資訊,也會製造生存所需的蛋白質和其他物質,以支持並保護彼此。


我和同事現在已能介入這些基質,聆聽細菌傳遞的訊號。有時我們甚至能夠接管這些訊號,反過來利用這些訊號對抗細菌,我們企圖像駭客般侵入這座城市的運作系統,在馬路上設置原本沒有的交通號誌,或重新指揮交通路線。我們現在已能指揮細菌離開保護基質,使其無法抵抗藥物攻擊;我們也正在研究單一細菌與建構生物薄膜的細菌,兩者初期最根本的差異。


1998年,美國微生物與免疫學家奧圖(George A. O'Toole)和科爾特(Roberto Kolter)證實,土壤細菌螢光假單孢菌(Pseudomonas fluorescens)形成生物薄膜時有24個必需基因,也需製造新蛋白質。這些基因編碼有的對應到製造黏著素(adhesin),以之附著於物體表面,不過大部份的基因功能未知。這些擁有神秘功能的基因,暗示細菌從單一細胞轉變成附著狀態會啟動嶄新的生理改變。2002年,我和同事發現細菌形成生物薄膜的各階段會製造不同種類的蛋白質,例如表面附著能力發生變化,接著從少量附著發展成菌落。後續研究也顯示,這些蛋白質能讓生物薄膜順利發展到下一階段。


這些研究結果讓我們知道,生物薄膜的形成就像從頭開始打造一座城市,必須先整體規劃、按部就班從基礎建設開始,在每個建築階段打造一個市區。在實驗室裡,我們已經可以藉由添加能抑制或增強這些蛋白質的化學物質,在特定發展階段抑制生物薄膜增生,甚至能扭轉生物薄膜回到發展早期階段。我們能整合這種方法與其他策略共同對付生物薄膜,例如結合能阻止細菌黏附於物體表面的奈米結構塗層。


無從落腳


在一開始就防止細菌附著,是防制生物薄膜一個很好的起點。這類研究主要在開發特殊表面材料或塗層,使細菌一接觸表面就被毒殺。我們可利用表面塗層或表面浸漬,讓這些材料局部遞送高濃度抗菌劑來殺菌。其實這類型的表面材料已廣泛應用於醫療院所,包括浸漬抗生素的手術縫合線以及內含浸漬抗生素顆粒的骨水泥製劑,還有以膠體銀或奈米銀顆粒塗覆的導管、傷口敷料和氣管內管。


細菌在接觸到銀離子時會被殺死,雖然我們尚未釐清詳細機制,但已知銀離子會導致氧化傷害(氧原子會搶走微生物生存所需的生物分子中的電子),使細菌無法生存。除了銀離子,研究人員也正測試金屬氧化物和金屬鹽類(包括鐵、汞、碲、鋅、鈦)的臨床應用。


然而,表面塗層和表面浸漬有一個關鍵缺點:塗層中的抗微生物物質總有一天會用完。考慮到細菌抗藥性,不能過度使用毒殺細菌的藥物和化合物(包括銀離子),因此我們的目標,是研發以機械方式防止細菌附著的新表面材料。靈感源自於大自然,例如仿效鯊魚皮的質地、模擬荷葉自我潔淨的紋理,或者是貽貝用來驅逐細菌的生化功能。仿生科技所開發的表面材料不一定都用來防止細菌附著,有的是干擾細菌製造附著於物體表面所需的蛋白質。這些策略是在微觀層次透過添加奈米結構(包括毛狀物、晶體和小管子)來改變表面粗糙的程度,例如加入聚乙二醇(PEG),靈感來自貽貝;或是加入雙離子聚合物,這是模仿血球細胞抗生物沾黏的特性。......