生命科學

按細胞時鐘服藥

探討時間與身體生理週期的變化,找出個人最佳治療時間,已成為個人化醫學的目標。

撰文/葛林伍德(Veronique Greenwood)
翻譯/潘震澤

生命科學

按細胞時鐘服藥

探討時間與身體生理週期的變化,找出個人最佳治療時間,已成為個人化醫學的目標。

撰文/葛林伍德(Veronique Greenwood)
翻譯/潘震澤


中世紀某個深夜,有名修士氣喘發作,驚懼呼叫。教會弟兄請來醫者,盡其所能讓患者好過些;但醫者也曉得,氣喘是頭在夜晚現身的野獸。幾百年來,上述假想場景可能發生在無數個深夜、數以千計的臥室及宿舍中,當時的人所能做的,就只是靜待症狀自行解除。


多虧古老的醫學記錄,讓我們知道在很早以前,醫者就曉得有些疾病會呈現日夜週期變化。早在公元五世紀,羅馬醫生奧瑞里阿努斯(Caelius Aurelianus)就曾寫道,氣喘多半於夜晚發作。1568年,德國醫生佛松(Christopher Wirsung)甚至指出,氣喘多半發生於半夜2時到黎明間,他也發現血壓、心跳、胸痛與心臟病發作皆具有特定節律。


想當然耳,這些敏銳觀察的記載旁也加註了一些建議,目前這些都歸入了民俗醫療。例如奧瑞里阿努斯告訴讀者,在疼痛的耳朵周圍塗抹番紅花、醋、沒藥、榅桲及一些物質製成的膏藥,可能有所幫助(也可能沒有)。佛松則信誓旦旦地說,腐臭對心臟有害。


過了好幾百年,科學家才想到可以應用身體節律這項特性於醫療。美國生理學家侯爾柏格(Franz Halberg)就是「時間生物學」這項研究的先驅之一,他們研究的是個人甚至是個別細胞的生物測定值隨著時間出現的規律波動。只不過剛開始,他和其他時間生物學家得說服同行與大眾:時間生物學是嚴謹的科學。1978年他接受《時人》雜誌專訪時,「生物節律」系統的說法正流行;該系統使用生日產生出三條據說代表智力、體力與情緒的曲線,按週期上下波動。美式足球達拉斯牛仔隊就曾使用生物節律做為規劃比賽的策略;生物節律似乎也預言了影星克拉克蓋博的致命心臟病發作。在某段期間,有人甚至使用生物節律來決定行房時間,希望能選擇小孩的性別。


侯爾柏格強調,他的研究對象與生物節律可是天差地別;他認為生物節律的說法「很可笑」。當時他對《時人》的採訪記者說:「我們在體內每個系統中都發現生物週期變化,還有許多機制有待探索、測定甚至加以利用。無論是進食或服用抗癌藥物的時間,如能配合而非違逆身體節律,將決定個人是健康還是生病,甚至存活或死亡。」


一開始,這種想法招致許多批評,因為聽起來太浮誇了:癌症治療怎麼可能與用藥時間扯上關係?《時人》上的文章指出,侯爾柏格的一些同行認為他的想法「偏執」。對大多數生物學家來說,在一天中不同時間點給藥會有不同影響,是說不通的事;他們曾在一天中任何時間執行過各種實驗,都得出完美的結果。如果說有些測試莫名地得不出相同結果,也有許多其他解釋。


時至今日,研究人員已經知道,就一項實驗或治療的成敗而言,時間真的有所影響。目前,他們正試著追蹤時間影響人體生理線路的機制,這類研究能幫助臨床醫師以更安全有效的方法來治療許多病症。


基因表現的週期型態


許伯勒(Ueli Schibler)回想起1990年某日,有位學生走進他的研究室說:「你得收回這篇論文,裡面都是錯的。」許伯勒是瑞士日內瓦大學的教授,當時正研究轉錄因子。細胞裡儲藏所有指令的DNA通常是緊緊包綑在細胞核裡,當身體需要某組特別指令(也就是基因)時,細胞核中的蛋白質就會解開相關部位,進行轉錄。轉錄出來的RNA會移至細胞核外的細胞質,在那裡解讀、生成蛋白質。這個過程稱為基因表現,其中轉錄因子是關鍵。轉錄因子各式各樣,共通性質是控制轉錄何時發生以及如何進行;它們的功能之一是與DNA相接。轉錄因子本身也是蛋白質,由基因編碼的指令所生成,因此形成了完整的循環。


許伯勒實驗室過去有名博士後研究員致力於從肝臟分離出轉錄因子,他的研究進展順利,從大鼠身上分離出一個名為DBP的轉錄因子蛋白質並定出序列,也找出製造該蛋白質的基因。當時,對於轉錄因子如何形塑各種組織的知識仍在萌芽階段,所以能了解這個重要調節因子的性質,是令人興奮的進展。他們把研究結果發表於知名學術期刊《細胞》上,許伯勒說:「他很高興,我也高興。」


之後那名博士後研究員接受了助理教授的新職位而離開許伯勒實驗室,另一名學生接手他的題目。三個月後,這名學生就帶來了爆炸性消息,說自己重複了好多遍實驗,但就是找不到轉錄因子。


許伯勒很難相信他的博士後研究員會造假,但除此以外還有什麼別的解釋呢?他馬上親自重做了一遍實驗,這回DBP又神秘地出現了。他們檢查了所有的變數,最後落在一件奇怪的事上:那名博士後研究員是過了中午才進實驗室,從大鼠的肝臟分離蛋白質,許伯勒也是在下午做的實驗,但那位學生是農家出身,早上7時左右就進實驗室。


結果是那位學生在尋找轉錄因子的時段中,該因子的量不在可偵測的範圍。當時研究人員以為基因或多或少都持續地生成蛋白質,濃度在一天中的任何時間都差不多。然而,製造DBP的基因是按24小時的週期每天反覆:早晨幾乎不動工,到了下午製造量則增加了300倍。那年稍晚,許伯勒和合作者描述這個驚人的發現,於《細胞》上發表了第二篇論文。


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