生命科學

腦中第七感

過去一直以為免疫系統和神經系統不相往來,但兩者的功能其實緊密相連。

撰文/吉普尼斯(Jonathan Kipnis)
翻譯/謝伯讓

生命科學

腦中第七感

過去一直以為免疫系統和神經系統不相往來,但兩者的功能其實緊密相連。

撰文/吉普尼斯(Jonathan Kipnis)
翻譯/謝伯讓


數十年來,解剖學教科書告訴我們,身體中最複雜的兩個系統神經系統和免疫系統,其結構和運作方式幾乎毫不相干。傳統知識認為,神經系統負責指揮身體的運作,而免疫系統負責防禦和保護身體。在健康個體身上,兩者功能從不交疊,只有在某些疾病或外傷發生時,免疫細胞才會進入腦中並展開攻擊。


但近年一些新的研究發現,推翻了先前對這兩個系統的了解。越來越多證據指出,無論個體生病或健康,神經系統和免疫系統都保持互動,例如當腦部受傷時,免疫系統會提供支援;免疫系統也可幫助大腦面對壓力,並協助許多重要認知功能,例如學習和社交行為。


此外,免疫系統在保衛身體、偵測體內微生物之外,也會把訊息傳遞給腦部,就像我們的眼睛和耳朵會把視覺和聽覺訊息傳遞給大腦。換言之,神經系統和免疫系統互相交流的程度遠比我們過去所知的還頻繁,甚至可說是緊密連結。


在神經免疫學這門新興的研究領域中,科學家目前所知只能算剛起步。但已經確定的是,腦部對於免疫訊息的反應,以及免疫訊息對大腦迴路的控制和影響,不但是我們了解許多神經疾病(例如自閉症和阿茲海默症)的關鍵,也有助於我們發展新療法。我們治療這些神經疾病時常常遭遇挫折,因為大多數藥物都無法穿越血腦障壁進入腦部。神經免疫學的發現則指出了一個迷人的可能性:從免疫系統下手,可能會更有效。


神經免疫各司其職


中樞神經系統由腦與脊髓組成,共同指揮身體所有功能。由於腦負責的功能極廣,腦的基本運作單位是神經元,神經元佔據了腦部大約一半的空間,人腦中約有1000億顆神經元以及約100兆個連結(突觸)。


神經元與其他各種細胞(例如膠細胞)共同構成了腦實質(brain’s parenchyma),腦實質是負責處理龐大資訊的結構。其他重要角色包括了基質細胞(stromal cell),負責為腦實質提供物理性的支撐,此外還有內皮細胞,內皮細胞除了構成血管以提供腦部養份,還形成血腦障壁,阻止來自身體的各種物質進入腦部。


至於免疫能力,可分為先天免疫力(innate immunity)和適應性免疫力(adaptive immunity)。先天免疫力比較原始,是身體對抗病原體的第一道防線,大約是10億年前由某些細胞演化出來,可快速偵測並消滅病原體、但較缺乏精確度的免疫能力。先天免疫力會啟動發炎反應,讓白血球齊聚於感染部位,分泌蛋白質來誘發熱和腫脹以限制並破壞病原體。


適應性免疫力則是較晚演化出來的機制,主要是藉由T淋巴球(或稱T細胞)和B淋巴球來辨識特定病原體,並發動相對應的標靶攻擊。


在理想情況下,所有適應性免疫細胞都只針對外來病原體,不會攻擊自體蛋白質或細胞。但約有1%的人,適應性免疫力失控,會攻擊自身組織,造成多發性硬化症、關節炎與某些類型的糖尿病等自體免疫疾病。不過,免疫系統整體來說仍相當不錯,99%的人的免疫系統只會把外來病原體當成攻擊目標。


過去認為,免疫系統的運作原理是區辨自身組織和外來組織,但後來較複雜的理論出現了。1990年代,美國國家過敏與傳染病研究所的免疫學家麥辛格(Polly Matzinger)主張,免疫系統不只可辨識外來病原體,還可找出體內受傷的組織。這個論點稍後獲得研究支持:科學家發現,受傷、被感染或損壞的組織會釋出某些化學分子。這些分子吸引免疫細胞的注意,誘發一連串連鎖反應來啟動免疫系統。


免疫細胞會聚集到受傷部位並消滅(至少試圖消滅)引發警報的病原體或受傷組織。還有實驗發現,當適應性免疫力受到抑制時,會加快腫瘤的發展,而受傷組織的復原過程則會變慢。


重寫教科書


這些發現顯示,過去視為相當精準、專門保護身體對抗外來病原體的免疫系統,事實上守備範圍更廣:免疫系統負責調節身體組織,讓體內生理機制在面對各種問題時保持平衡,無論問題的根源來自內部或是外來入侵者所致。


但直到最近,科學家仍確信免疫系統的守備範圍並不包含中樞神經系統。早在1920年代研究人員就發現,健康的腦中含有中樞神經系統才有的某種免疫細胞,稱為微膠細胞。身體中的其他免疫細胞(稱為周邊免疫細胞)一般不會出現在腦中,因為血腦障壁會把周邊免疫細胞阻擋在腦部外。


諾貝爾生醫獎得主、英國生物學家梅達華(Peter Medawar)在1940年代發現,當腦部面對外來組織時,其排斥反應比身體其他器官面對外來組織的反應慢。梅達華認為,腦是「免疫豁免」器官,也就是不受免疫系統管轄。


不過當腦部遭感染或受傷時,周邊免疫細胞會出現在腦實質和脊髓中。小鼠研究也顯示,周邊免疫細胞會導致虛弱與癱瘓。根據這些發現,科學家認為中樞神經系統和免疫系統彼此沒有關係,只有腦部發生病變時,周邊免疫細胞才會進入中樞神經系統開戰。


周邊免疫細胞究竟如何在此情況下突破血腦障壁進入腦部?目前科學家仍不清楚。有可能是腦部發生病變時,血腦障壁出現變化、允許周邊免疫細胞通過。1992年,美國史丹佛大學的神經學家史坦曼(Lawrence Steinamn)與同事發現,當小鼠罹患了類似多發性硬化症的疾病時,周邊免疫細胞會分泌一種整合素α4β1,讓周邊免疫細胞得以通過血腦障壁。而藥物Tysabri可抑制整合素和內皮細胞的作用,是目前治療多發性硬化症最有效的藥物之一。


神經系統和免疫系統井水不犯河水的理論盛行了數十年,但並非所有人都沒有異議。有些人很好奇,如果免疫系統真的是身體對抗病原體的頭號武器,為什麼中樞神經系統放棄使用這套防禦系統?上述理論的支持者認為,因為血腦障壁已擋住大多數病原體,所以腦不需配合免疫系統的運作,尤其免疫系統可能給腦部帶來麻煩,例如它可能攻擊神經元。


懷疑者則指出,有許多病毒、細菌和寄生蟲都可進入腦部。當此現象發生時,免疫系統不但不會忽視這些入侵者,還會迅速前往腦部對抗它們。腦中鮮少存在病原體的原因,或許並不是血腦障壁有效阻擋了它們,而是免疫系統有效擊敗了病原體?的確,一些研究已顯示,當免疫系統受到抑制時,中樞神經系統很容易出現問題。


腦中存在免疫系統的利弊


除了這些論點,越來越多人逐漸正視免疫系統對受損身體組織的幫助,研究人員也重新檢視免疫系統在中樞神經系統所扮演的角色。當他們仔細觀察脊髓受傷的老鼠和小鼠時,發現中樞神經系統充滿了免疫細胞。


1990年代,以色列魏茲曼科學學院的神經免疫學家史瓦茲(Michael Schwartz)發現,受傷的中樞神經缺乏周邊免疫細胞會加劇神經元死亡並破壞腦功能;相反地,如果提升免疫反應,神經元存活率則會提高。


美國休士頓衛理公會醫院的神經學家艾波(Stanley Appel)與加州大學爾灣分校的神經科學家布洛頓—瓊斯(Mathew Blurton-Jones)發現,缺乏適應性免疫力的基因改造小鼠,其肌萎縮性偏側硬化症(ALS)與阿茲海默症的惡化速度比對照組小鼠更快;若恢復小鼠的適應性免疫力,則能減緩疾病的惡化速度。這些結果支持了先前的猜測:免疫細胞可幫助神經元,而非只傷害神經元。


乍看之下,免疫系統介入並保護受傷的中樞神經系統並不合理。當中樞神經系統受傷時,免疫系統會啟動發炎反應,分泌有毒物質來對抗病原體。在某些情況下,還會清除受傷的細胞,如此才能恢復健康。發炎反應是一種不精準的防禦機制,在消滅壞人時,也會波及好人。


在身體其他組織中,這種連帶損害是可容忍的,因為組織會再生。但中樞神經系統的組織再生能力有限,換言之,免疫系統對中樞神經系統的傷害通常是永久的,因此,免疫系統的介入通常是弊大於利。但是中樞神經系統的免疫反應,或許只是免疫系統幫助中樞神經系統維持正常運作的一種延伸而已。