醫學

疫苗進攻糖尿病

已開發國家的環境衛生進步反而導致第一型糖尿病病例增加,不過歷史指引了一條利用腸病毒開發糖尿病疫苗的方向。

撰文/卓斯徹爾(Kristen M. Drescher)、崔西(Steven Tracy)
翻譯/涂可欣

醫學

疫苗進攻糖尿病

已開發國家的環境衛生進步反而導致第一型糖尿病病例增加,不過歷史指引了一條利用腸病毒開發糖尿病疫苗的方向。

撰文/卓斯徹爾(Kristen M. Drescher)、崔西(Steven Tracy)
翻譯/涂可欣


大約在30年前,英國流行病學家斯特拉昌(David P. Strachan)提出了一個違反直覺卻簡明易懂的概念,來解釋為什麼過去一個世紀以來花粉熱、濕疹和氣喘變得越來越常見。斯特拉昌認為,這些過敏疾病在英國的發生率增加與工業革命後環境衛生改善有關,尤其是幼兒期感染銳減。他推測,嬰兒週歲前接觸過某些細菌和病毒,似乎可以讓人長大後免於過敏(前提是嬰幼兒未因感染喪命)。


這個概念現在普遍稱為「衛生假說」(hygiene hypothesis)。雖然斯特拉昌原本的推測是針對過敏疾病,但在那之後,研究人員利用其基本原則:曾接觸或不曾接觸過某些環境影響因子,來解釋其他各種疾病發生率的上升,例如小兒麻痺症、多發性硬化症和第一型糖尿病。許多流行病學調查顯示,在工業化從歐洲普及至美洲和其他地區後,一些疾病發生率有節節升高的趨勢。只要是嬰幼時期感染(和死亡率)降低的地方,過去一些罕見疾病的發生率或早或晚都開始增加。


小兒麻痺症的重大疫情始於19世紀末,多發性硬化症則在20世紀後半葉開始在世界某些地區倍增,病因是免疫系統攻擊包覆神經纖維的髓鞘,而因免疫系統攻擊胰臟內製造胰島素(讓身體能利用葡萄糖產生能量的激素)的細胞而引發的第一型糖尿病,發生率在20世紀上半葉悄悄爬升、1950年代急遽增加。


幼年期接觸各種病毒和細菌,為何能保護個體免於罹患一些看似不相關的疾病,目前詳細機制仍未明朗,或許是因為感染了可讓發育中的免疫系統學習如何處理致病源,而不曾接觸這些微生物則會導致免疫系統攻擊自己。眾多研究顯示,小兒麻痺症和第一型糖尿病的激增,與腸病毒(enteroviruse)有關。


第一型糖尿病患者通常在20歲前發病,與常見的第二型糖尿病不同,後者與成年後體重增加有關。我們以具第一型糖尿病遺傳體質的小鼠進行實驗,發現背後機制相當複雜,同樣品系的腸病毒能預防糖尿病也可能促發糖尿病,取決於小鼠感染腸病毒時的生命週期。如果這項結果也能在人體驗證,或許我們可用糞便中常見的病毒為基礎,研發出防範第一型糖尿病的疫苗。


100年來的線索


我們的研究從一個基本問題展開:為什麼第一型糖尿病過去罕見、卻在1950年代後猖狂肆虐?這和斯特拉昌探討的問題很類似。古希臘、阿拉伯、印度和中國的醫學記錄裡,都描述過極少數這類病例,包括體重消瘦、異常口渴和尿液帶有甜味的綜合症狀,我們幾乎可以肯定這是第一型糖尿病。研究人員從某家醫院的數據推測,1900年代初期,每10萬名15歲以下孩童有1~2人罹患第一型糖尿病。至今,美國某些地區每10萬名兒童有將近20人罹患第一型糖尿病;芬蘭更高達每10萬兒童就有超過60名患者。令人不安的是,這個數字還在持續攀升。


不過這增幅趨勢並不平穩。在某些國家,第一型糖尿病發生率緩慢爬升多年後,20世紀中葉猛然飆升,從那時起,流行病學家計算發現全球每年平均增幅為3~5%,然而1998~2010年,第一型糖尿病發生率駭人地躍升了40%。


像這樣短期內陡然增加的現象告訴我們,它並不是人類基因組發生根本改變所致,因為DNA突變不會這麼快。有許多不同基因組合會大幅增加罹患第一型糖尿病的風險,然而就研究人員所知,目前這些高風險基因的盛行率並沒有改變,反而有越來越多原本第一型糖尿病遺傳風險較低的人罹患此疾,且很少病例單純因為遺傳。來自世界各地科學家的種種研究,強烈顯示必定有新的環境因子作祟。


這些年來科學家提出和排除許多可能性。第一型糖尿病不像第二型糖尿病源自個人飲食習慣,奇特的是,一些研究發現緯度越高的地區第一型糖尿病的盛行率越高,是因為日照較短使得身體缺乏維生素D而導致這種區域性差異嗎?然而這想法也很快被推翻了,流行病學家發現,在一些緯度較高的國家例如芬蘭,日照較多的地區第一型糖尿病發生率反而比日照較少的地區高。


不過有眾多證據指認病毒為促進因子,而且很可能是存在於下水道或污水的其中一種或多種病毒。許多研究顯示腸病毒是罪魁禍首;稱為腸病毒是因為它們通常可在腸道(腸的古希臘文即為enteron)中找到。事實上,沒有其他證據顯示,除了腸病毒還有其他病毒或環境因子促進第一型糖尿病。有些腸病毒能在胰臟中繁殖,造成生產胰島素的胰島細胞鄰近區域發炎,而發炎組織會召喚自體免疫T細胞。這類細胞在某些情況下會保護身體對抗入侵者,然而T細胞也會攻擊自身胰島細胞,破壞它們製造胰島素的能力,引發糖尿病。


研究人員已經統計出超過100種腸病毒,不過似乎並不是由單一種腸病毒引發全世界糖尿病大流行。研究人員找出了幾種可能的品系,其中六種腸病毒屬於克沙奇B型病毒(Coxsackie B viruse),與第一型糖尿病大流行有關。研究人員尚未釐清病毒感染如何引發自體免疫系統攻擊自身,其中過程一定相當複雜,因為流行病學研究顯示,特定腸病毒會讓某些人發展出糖尿病,卻可保護其他人免於罹患糖尿病。


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