醫學

調停免疫之亂

許多生物製劑藥物會刺激體內免疫系統產生抗體,使藥物無法發揮治療效果。生物製劑藥物搭配新的合成疫苗顆粒技術,能調節免疫系統耐受藥物,阻止抗體產生。

撰文/瓦德霍玆(Michael Waldholz)
翻譯/鄧子矜

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調停免疫之亂

許多生物製劑藥物會刺激體內免疫系統產生抗體,使藥物無法發揮治療效果。生物製劑藥物搭配新的合成疫苗顆粒技術,能調節免疫系統耐受藥物,阻止抗體產生。

撰文/瓦德霍玆(Michael Waldholz)
翻譯/鄧子矜


現年50歲的馬丁,在美國密西根州的一個小農莊長大。從他有記憶以來,就一直與自己的身體戰鬥,馬丁生來患有血友病,就算只是一道小割傷也會流血不止;如果體內靜脈或動脈受損,血液會在皮下累積造成劇痛,這種情況常發生在膝蓋,他經常拄著柺杖蹣跚而行或是坐輪椅,直到出血症狀慢慢消失。


更糟的是,馬丁還承受著另一種厄運,血友病患缺乏製造必要凝血因子的基因,必須藉由輸血得到體內所缺乏的凝血蛋白質,也就是凝血第八因子(Factor VIII)。但是當馬丁接受凝血第八因子注射,他的免疫系統會把凝血蛋白質視為會造成感染的入侵微生物,製造大量抗體把凝血蛋白質一掃而空。馬丁說:「凝血第八因子療法對我從來都沒有效。」馬丁結婚後育有兩名男孩,他在自動化產業中任職設計工程師,擁有穩定的職業生涯。他處理出血的方式是抬高受傷部位並冰敷、休息,對自己的身體狀況付出許多耐心。美國有兩萬人患有血友病,其中大約三成與馬丁一樣發生免疫抗體攻擊凝血第八因子的症狀。


抗藥抗體(antidrug antibody, ADA)不只造成凝血異常,目前一些新藥也受到ADA干擾,這類藥物可用來治療的疾病包括癌症、心臟病以及各種自體免疫疾病(例如風濕性關節炎)。這類新藥稱為生物製劑(biologics),是模仿天然蛋白質所製成,這種特性使它們比以合成的小分子化合物所製造的傳統藥物療效更好。然而人體免疫系統會偵測外來蛋白質,有些病患的免疫系統會對生物製劑產生反應,視其為入侵細菌、製造抗體加以攻擊,生物製劑在尚未發揮療效前就遭到免疫系統遏阻或摧毀,而傳統藥物很少引發這種自體免疫反應。


早期開發生物製劑的科學家認為,生物製劑大多以人體基因與蛋白質為基礎發展而來,免疫系統照理不會視它們為外來物,現在看來真是樂觀過頭。生物製劑受到廣泛應用,根據美國艾美仕醫療資訊研究所的資料,2002年生物製劑佔了全球藥品市場11%,到了2017佔19~20%,目前還有製藥公司持續研發這類藥物。美國食品及藥物管理局(FDA)主管治療性蛋白質的主任羅森柏格(Amy Rosenberg)說:「現在市面上的生物製劑越來越多,發展中的也急遽增加,我們很關心這類藥物的效果與安全。」


瑞士艾伯維公司的生物製劑「復邁」(Humira)是治療躁性大腸症候群(irritable bowel disease)、牛皮癬(psoriasis)與風濕性關節炎的藥物,但一些研究指出,此藥對超過1/5的患者無效,可能是ADA造成的。美國輝瑞大藥廠發展一種降膽固醇的生物製劑bococizumab,原本頗有希望,有2萬5000名受試者參與試驗,但到頭來不得不中止發展,因為bococizumab對病患的療效無法持續。六次臨床試驗中,將近一半的病患產生ADA。布里根婦女醫院的心臟學家李德克(Paul Ridker)負責監控臨床試驗,他認為可能是ADA使藥物失效。2016年10月荷蘭癌症研究院的研究人員報告,在全球各地試驗中的81種生物製劑抗癌藥物,超過一半會刺激ADA產生,不過無法確定抗體是否會削弱藥物療效。瑞士羅氏大藥廠原本研發一種能成功治療乳癌與肺癌的蛋白質,但是這種蛋白質在最初人體試驗中會刺激ADA產生,後來便停止研發了。這些藥物的失敗,不僅讓病患付出健康代價,也讓藥廠損失數億美元。越來越多人擔心類似事件發生,2016年FDA呼籲藥廠改進檢測ADA的技術,希望能在臨床試驗前和試驗中偵測ADA;如果再發生類似事件,要提出報告並說明ADA對藥物與病人安全的影響。羅森柏格說:「我們需要過去沒有要求的相關證據。」


研究人員希望藥物能夠引發免疫耐受性,而非引發ADA的產生,他們正在尋找讓免疫系統更能耐受生物分子的方法。免疫學家正在嘗試「教導」免疫系統接受陌生生物製劑的方式,希望免疫系統把生物製劑當成正常分子,而非有害的入侵者。有些生物科技公司則想辦法藉由藥物分子提高耐受性,也就是使藥物不會刺激免疫系統。美國生技公司賽萊克塔(Selecta Biosciences)正在研發一種抗體藥物,這種藥物能夠大幅減少ADA的產生。


免疫系統區分敵我


賽萊克塔最先進的療法便是阻止ADA產生,其發展基礎在於使免疫系統能區分需摧毀的病原體與可放行的身體細胞。賽萊克塔首席科學家岸本(Takashi Kei Kishimoto)指出,有些治療癌症和遺傳疾病的藥物,療效受到ADA抑制,新技術可能也有助於提升其療效。他說:「我們發現了一種控制免疫系統的特殊方式,免疫學家很久之前就在尋找這種方式。」賽萊克塔的技術源自哈佛醫學院微生物免疫學家安德里安(Ulrich Von Andrian)的實驗室。安德里安長年研究身體的防禦系統如何偵測與傳遞感染病原訊息,他追蹤免疫細胞從感染部位移動到身體其他部位的路線,決定把焦點放在樹突細胞,樹突細胞是免疫系統大軍中發號施令的指揮官,負責發出對抗入侵病原體的命令。樹突細胞遇到病毒或是其他病原體時,會帶著入侵者片段(稱為抗原),移動到分散在身體各部位的淋巴結。安德里安說:「我研究淋巴結中發生的事情,以了解免疫系統監督工作的規則。」


1994年開始,安德里安採用解析度更高的影像技術,追蹤小鼠免疫細胞進出淋巴結構造的路徑。他和同事能夠看到樹突細胞像是接力賽選手傳棒子,把辨識危險病原體的抗原傳遞給免疫系統的另一種細胞:T細胞。T細胞活化後,會啟動一連串對抗疾病的措施,包括製造抗體,好對抗不受歡迎的入侵者。大約10年前,安德里安的團隊除了能追蹤啟動免疫反應的樹突細胞,還能追蹤能阻止免疫反應的樹突細胞。當時研究人員正在研究雷帕黴素(rapamycin)這種藥物如何抑制免疫活性,發現雷帕黴素作用在樹突細胞而達到目的。他們把雷帕黴素與正常細胞的抗原結合,樹突細胞也會反應,但這次樹突細胞不是發起對抗入侵者的戰爭,而是成為「耐受原」(tolerogen):它們不會刺激T細胞活化,反而提高T細胞的耐受性,阻止抗體產生。這些T細胞也能抑制發炎,而發炎常會造成組織受損。


安德里安認為,如果能夠解開樹突細胞這種雙重特性,便能激發樹突細胞的保護反應,阻止免疫系統過度反應。當時安德里安並不知道,麻省理工學院化工教授蘭格(Robert Langer)已發展出能與樹突細胞溝通的方式(進而開啟或關閉免疫反應)。蘭格的實驗室當時正在設計生物能夠分解的顆粒,這種奈米尺寸的顆粒大小宛如病毒,能夠攜帶抗癌藥物,順著血液抵達腫瘤所在部位。有些人打算出資把這種奈米顆粒做成醫療產品,前去諮詢安德里安的想法。安德里安發現這種由水溶性聚合物「聚乳酸—聚乙醇酸」(PLGA)製成的奈米顆粒,很有可能用來載運抗原,並送進淋巴結給樹突細胞。但岸本突發奇想,想到這種運輸方式的另一項用途,他回憶道:「我突然想到,(奈米顆粒)或許能夠用來預防ADA。」這些奈米顆粒後來成為賽萊克塔技術的基礎。


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