醫學

愛滋免疫攻防戰:瞄準病毒弱點

經過20多年的努力,研究人員突破困難,製造出模擬愛滋病毒表面突起、結構複雜的套膜蛋白,有效誘發免疫系統產生所需的保護性抗體,引領愛滋疫苗研發新方向。

撰文/桑德斯(Rogier W. Sanders)、威爾森(Ian A. Wilson)、摩爾(John P. Moore)
翻譯/林雅玲

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愛滋免疫攻防戰:瞄準病毒弱點

經過20多年的努力,研究人員突破困難,製造出模擬愛滋病毒表面突起、結構複雜的套膜蛋白,有效誘發免疫系統產生所需的保護性抗體,引領愛滋疫苗研發新方向。

撰文/桑德斯(Rogier W. Sanders)、威爾森(Ian A. Wilson)、摩爾(John P. Moore)
翻譯/林雅玲


科學家在30多年前確認愛滋病是由人類免疫不全病毒(HIV)所引起,但至今仍未開發出有效對抗愛滋病毒的疫苗。如果以多種藥物治療愛滋病患者,通常可控制病情,數十年不發病;然而,能在第一線預防感染的疫苗才是最佳的武器,尤其在開發中國家,藥物成本與其他因素使當地多數患者無法接受有效治療。如果缺乏治療,感染愛滋病毒後狀況會緩慢惡化,幾年後發展成嚴重的後天免疫不全症候群(AIDS)而死亡。


疫苗研發進度落後並非研究人員不夠努力,甚至也不是因為缺乏資金。問題在於愛滋病毒與科學家過去研究的病毒不一樣,抗病毒的疫苗要發揮效果,得誘發身體免疫系統去攻擊、消滅目標病毒,避免病毒入侵體內並散播。然而愛滋病毒已針對人類免疫系統發展出各種防禦機制,最可怕的是,愛滋病毒會殺死或破壞關鍵免疫細胞,這些免疫細胞原本負責對抗愛滋病毒。研究人員不斷嘗試「教導」人體如何迅速辨認並阻止多種愛滋病毒株感染人體,但愛滋病毒也是無與倫比的偽裝大師,阻撓迄今所有的努力。


本文作者與同事在經過將近20年的努力後,研發出一種合成蛋白質,很可能幫助研究人員克服過去面臨的困難。我們發現這種分子可讓實驗動物對愛滋病毒產生強烈免疫反應。如果要做為人體使用的疫苗,必須進一步修飾這種分子,使其效果更強並能預防多種病毒株的感染。完成這些任務需要時間,但我們以及其他許多研究團隊正努力克服最後一道關卡,滿懷希望地走在正確的道路上。


研發願景


我們模擬病毒的套膜蛋白(Env),打造出比以前更完整的病毒蛋白質。Env是愛滋病毒表面的突起結構,是病毒進入免疫系統CD4T淋巴球的管道。這些T細胞通常透過各種蛋白質(例如CD4和CCR5)與免疫系統的其他成員交流,而這些位於細胞表面的蛋白質就像是堡壘的信號塔。愛滋病毒進入免疫細胞時,會透過自身的一種套膜蛋白複合體與CD4結合,接著也會與CCR5作用。之後套膜蛋白複合體結構變動並重整,讓病毒的外膜和免疫細胞的細胞膜融合。一旦兩者完成膜融合,病毒便能把自身基因釋放至細胞中,複製出數十億顆病毒,這些病毒脫離細胞後會散播到其他細胞,不斷重複感染程序。


研究人員一直夢想要阻斷套膜蛋白的運作機制,以預防愛滋病毒的感染。最合乎邏輯的策略是教導身體的免疫系統,製造專一的抗體分子去辨識並與愛滋病毒表面的套膜蛋白結合。理論上,這種抗體能發揮兩種預期的效果:其一是形成屏障,阻止愛滋病毒附著於CD4和CCR5並由此進入CD4T淋巴球;其二是確保病毒被免疫系統的其他成員破壞或清除。類似的疫苗策略用在對抗其他病毒時效果很好,例如B型肝炎。研究人員利用遺傳工程製造一種B型肝炎病原體的表面蛋白,把這種蛋白質注入人體不會引發疾病(因為病毒的其餘成份已去除),但是能誘導免疫系統產生抗體,這些抗體會鎖定擁有相同或類似蛋白質的入侵病毒,並破壞這些入侵病毒。


遺憾的是,傳統的策略無法用來製造愛滋病毒疫苗,因為它的套膜蛋白複合體一旦與病毒分離,很快就會解體。這些蛋白質次單體包括能與CD4結合的gp120,以及讓套膜蛋白與病毒膜嵌合的gp41,gp41也能促進病毒與免疫細胞的膜融合。


你可能會覺得套膜蛋白複合體的解體傾向應該不是太大問題。畢竟,病毒要感染帶有CD4的細胞一定要有gp120,而且免疫系統也確實能產生針對單一gp120分子的抗體。事實上,研究人員多年來不斷嘗試用gp120次單體來製作疫苗,但至今尚未成功,不過仍有人持續努力。結果顯示,針對單一gp120製備的抗體,無法引發人體產生對愛滋病毒的強效免疫反應;相反地,針對套膜蛋白複合體的研究指出,它們誘導出的抗體更能有效鎖定並破壞愛滋病毒。


終於,在1998年,本文作者之一摩爾證實,要製造有效的疫苗很可能得捨棄gp120策略,聚焦於採用完整的套膜蛋白來製造疫苗。要開發這種疫苗十分困難,其中一個原因是套膜蛋白的結構複雜,它們是三聚體(trimer),由三個gp120和三個gp41組成。本文作者之一桑德斯隨後加入這項研究工作,不久之後,威爾森也加入了。


要預防愛滋病毒感染,包括我們研究中的疫苗都必須面對許多挑戰。首先,它必須誘導免疫系統製造特定種類的抗體:最有效的抗體不但能辨認完整病毒,同時還要能防止病毒進入細胞,以愛滋病毒為例,其抗體要能專門辨認套膜蛋白。研究人員稱這些關鍵防禦分子為中和抗體(neutralizing antibody),因為它們能消除病毒的感染能力。


挑戰重重


然而,為了預防愛滋病毒持續蔓延全球,我們不能只誘導出舊型的中和抗體,必須能進一步識別多種套膜蛋白型式的廣效性抗體,並阻止病毒利用CD4和CCR5進入免疫細胞。只要病毒株之間的變異不大,理想的中和抗體能辨認這些病毒株套膜蛋白的相似部位,如果可行,針對套膜蛋白的特定幾個部位製造廣效性抗體是更好的策略。


此外,愛滋病毒的套膜蛋白上覆蓋了厚厚的醣分子,藉此躲避免疫系統的辨認,研究人員也希望疫苗誘導出的抗體能與這種套膜蛋白結合。人體在感染愛滋病毒後如果沒有接受治療,免疫系統多年下來仍會不斷限制病毒的複製(包括製造中和抗體),只是這種反應太緩慢,難以根除愛滋病毒。身體可能要花費幾個月或幾年才能學會如何製造出能識別病毒表面偽裝醣的中和抗體。同時,病毒會破壞越來越多的免疫細胞,身體可能難以承受這種損失。


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