醫學

串起記憶之網

實驗技術的革命讓我們洞見了腦中神經元如何連結記憶:一種大腦用以了解並組織外在世界的關鍵機制。

撰文/席瓦(Alcino J. Silva)
翻譯/謝伯讓

醫學

串起記憶之網

實驗技術的革命讓我們洞見了腦中神經元如何連結記憶:一種大腦用以了解並組織外在世界的關鍵機制。

撰文/席瓦(Alcino J. Silva)
翻譯/謝伯讓


我們的記憶力取決於腦中喚起外在環境細節的片段(例如小孩的臉、一隻鵝及一座湖泊)的能力。但若要把記憶轉化成實際發生過的經驗或情節,大腦必須把各項不完整的片段融合成整體,例如小女孩看到一群鵝突然從湖邊蘆葦叢中飛起時的表情。


記憶的整合還需要其他要素配合。數千年來,人類的生存不只仰賴大腦喚起正確資訊,例如一隻獅子或蛇的外觀,該項資訊存在的環境背景也很重要,例如我們是在非洲草原驚恐地遇到獅子?還是在美國聖地牙哥動物園悠閒地觀賞獅子?


若要避開日常生活中其他類型的「掠食者」,我們還需要串連不同時間的記憶,例如在判斷一項看似誘人的投資是否值得時,我們必須考慮這項資訊的推薦人是否具有誠信。無法成功連結兩者就冒然決定,將可能導致災難性的後果。


神經科學家已開始探索大腦中的神經元如何連結發生在不同時空的記憶內容。目前大部份的研究仍然著重於我們的大腦如何取得、儲存、提取或改變單一記憶內容。然而大部份記憶並不是以獨立、分離的方式儲存於腦中,事實上,我們每一次回憶都會引發一連串強化記憶內容的效果,以幫助我們預測並更加了解外在世界。


在我們實驗室與其他研究團隊致力研究記憶20年後的今天,大腦中的神經元如何把這些記憶串連起來的基礎機制已逐漸明朗。單一記憶之間如何相連的生理機制,不只能告訴我們大腦如何運作,還能幫助我們預防或治療各種阻礙大腦創造並連結記憶的相關疾病。


好運帶來的意外發現


1990年代末我開始研究記憶連結機制時,研究工具與基本知識並不足夠。我的實驗室率先發現關於記憶如何相連的重要概念是「記憶分配」(memory allocation),也就是大腦中的神經元會使用特殊方式,把習得的資訊存放在與記憶形成相關腦區的一些神經元群中。


這項發現的運氣成份很大。1998年我訪問美國耶魯大學時,與來自艾茉利大學的實驗心理學家戴維斯(Michael Davis)聊天,得知他的實驗室發現名為CREB的基因會強化大鼠的情緒記憶,例如大鼠對於聲音和電擊的記憶連結。


我的實驗室與其他研究團隊之前的研究已發現,CREB是形成長期記憶的關鍵基因,負責製造一種蛋白質,能調控其他參與記憶過程的基因。在學習過程中,有些突觸會被強化以促進神經元間的互動,而CREB蛋白質正是這個過程所需的關鍵分子。如果沒有它,大多數的學習經驗都會被遺忘。


令我驚訝的是,戴維斯的團隊發現,即使只提升與情緒記憶相關的腦區,例如杏仁體中一小群神經元的CREB蛋白質含量,記憶力也會增強。從耶魯歸來後數個月,有個問題一直縈繞在我腦海中:為什麼記憶只和少數能利用高濃度CREB蛋白質的神經元有關?CREB蛋白質是否不只能協調記憶形成,還能提升含有此蛋白質的神經元參與記憶形成的機率?在我接下來的CREB蛋白質研究中,開始著重CREB蛋白質在某些與記憶有關腦區中所負責的功能,特別是杏仁體和海馬回,後者儲存了外在環境的內化地圖。


科學研究除了回答問題,另一項重要任務就是尋找問題。我和戴維斯的對話讓我了解到,記憶如何被存放在各個負責處理並儲存過去事件的腦區當中的神經元,神經科學家對背後的機制(如果有的話)所知甚少,因此我決定深入探索與觀察。


當來自戴維斯實驗室的神經科學家喬斯林(Sheena A. Josselyn)加入我的實驗室之後,我們有了第一項突破。在我實驗室以及她後來在加拿大多倫多大學的實驗室所進行的一系列動物實驗中,喬斯林利用病毒把額外的CREB植入小鼠杏仁體的特定神經元中。結果發現,這些神經元儲存恐懼記憶的機率,幾乎是鄰近神經元的四倍。


經過將近10年的努力,2007年我的實驗室和喬斯林的團隊一起發表的實驗證據顯示,情緒記憶並非以隨機方式分配於杏仁體中,被選擇用來儲存記憶的神經元,是含有較多CREB蛋白質的神經元。後續實驗還顯示一項重要結果:CREB在其他腦區也有類似功能,包括海馬回與大腦皮質。


開啟與關閉記憶的關鍵蛋白質


為了進一步確認CREB在記憶分配過程中所扮演的角色與機制,我們轉向應用近幾年造成記憶研究革命的新技術,這些研究技術讓我們得以啟動或關閉神經元活動,以達到喚起或沉寂記憶的效果。


舉例來說,當年在我實驗室擔任博士後研究員的周宇,就曾經改變小鼠杏仁體中一小部份神經元的基因,使這些神經元含有較多CREB。我們同時還讓這些神經元表現出另一種蛋白質,這種蛋白質是由沙克生物研究院系統神經生物學家卡拉威(Edward Callaway)的實驗室所研發,它讓我們可以在任一時間點關閉這些神經元的活動。當我們關閉含有較多CREB蛋白質的神經元,並留下CREB蛋白質含量較少的神經元時,小鼠的情緒記憶就會受到抑制。這個結果顯示,含有較多CREB蛋白質的神經元較有可能參與記憶儲存。


我們知道CREB蛋白質含量較高的神經元可能負責儲存某些記憶,但是我們不知道這過程究竟如何發生?史丹佛大學精神病學與行為科學家曼能克(Roert Malenka)與同事發現,含有較多CREB蛋白質的神經元容易被活化。活化能力較高,是否就是含有較多CREB蛋白質的神經元被選擇用來儲存記憶的原因呢?


為了回答這個問題,周宇改造杏仁體中的神經元,使其產生更多CREB蛋白質,並應用微電極技術測量這些神經元的活化能力。結果證實,與對照組的神經元相比,這些改造過的神經元確實比較容易受到活化。神經元活化能力提升,表示神經元處於準備程度較高的狀態,利於接收並傳遞神經元間的電生理脈衝訊號,換言之,可能也表示這些神經元已經準備好開啟一連串儲存記憶的活動。


為了測試這個想法,周宇進一步檢視了這些含有較多CREB的神經元上的突觸連結,結果均顯示,增強的突觸連結確實是記憶形成的關鍵。例如在一項實驗中,她訓練小鼠產生情緒記憶,然後測量小鼠杏仁體中含有較多CREB的神經元其突觸連結強度,並與對照組比較,看是否前者的連結較強。


她的實驗方式透過微量電流來刺激這些神經元,並在神經元中置入微電極記錄神經元的反應。結果如我們所預期,杏仁體中含有較多CREB的神經元之間的突觸連結確實較強,這些神經元較有可能儲存情緒記憶。


喬斯林的實驗室最近的研究發現,透過基因工程技術在杏仁體的某些神經元中加入能增強神經元活化能力的一種特殊離子通道,與恐懼經驗有關的記憶就會儲存在這些選定的神經元中。這些離子通道會在神經元表面形成孔洞,讓這些選定的神經元較容易受到活化。


同樣地,霍華休斯醫學研究院珍利亞農場研究園區的神經科學家李(Albert Lee)的實驗室也發現,當實驗動物在實驗箱路徑中活動時,透過人為方式增強牠們海馬回中某部位的神經元活化能力,可讓這些神經元對實驗箱路徑中的某些地點更容易出現反應。此結果也和我們的發現一致:活化能力是決定哪些神經元負責儲存特定記憶的關鍵。


最後,我們與喬斯林團隊還利用一種突破性技術:光學遺傳學(optogenetics);這項技術利用光來活化或抑制神經元的活動。我們應用光學遺傳技術來活化含較多CREB的特定神經元,當時我實驗室的羅傑森(Thomas Rogerson)和加亞普拉卡西(Balaji Jayaprakash)先改造了杏仁體神經元,使其產生較多的CREB和第二型離子通道視紫質(ChR2,一種可被藍光活化的離子通道),我們發現,以光活化杏仁體中CREB含量較高的神經元時,喚起了小鼠的恐懼記憶,而以光活化CREB含量較低的神經元則無此效果。這項實驗證實了記憶是儲存於CREB蛋白質含量較高的神經元中。


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