生命科學

遺失基因開關成就人類

人類之所以擁有較大腦容量、直立姿勢以及親密的情愛關係,可能是失去一些關鍵的DNA片段所造就。

撰文/雷諾(Philip L. Reno)
翻譯/王心瑩

生命科學

遺失基因開關成就人類

人類之所以擁有較大腦容量、直立姿勢以及親密的情愛關係,可能是失去一些關鍵的DNA片段所造就。

撰文/雷諾(Philip L. Reno)
翻譯/王心瑩


當我們造訪動物園,見到大猿這類現存的人類近親時,有兩件事總令我們深深著迷。首先,牠們看起來非常像人類,黑猩猩、巴諾布猿、紅毛猩猩和大猩猩都有表情豐富的臉龐和可抓握的雙手,與我們的相似程度高得令人發毛。


其次,這些生物明顯與我們不同。人類會直立行走,擁有容量相對較大的聰明大腦,還有其他各種性狀把我們清楚區隔開來。是哪些關鍵且明確的演化事件讓人類變得獨特?這些事件為何發生,又是如何發生?人類學家和演化生物學家埋首研究這類問題數十年,借助現代的遺傳技術逐漸解開謎團。我們發現,在人類身上,使人與靈長類有所區隔的重要性狀,也許不如一般所想是新增基因所致,而是源自基因的缺失,即有一些關鍵的DNA段落遺失了。


包括我的實驗室在內,有好幾個研究團隊把人類基因組與其他哺乳類的基因組進行比對,以追溯某些缺失的DNA如何隨時間變化,研究對象甚至涵蓋古人類,例如尼安德塔人和較不知名的近親丹尼索瓦人。我們發現,人類譜系與黑猩猩分離後的大約800萬年間,人類祖先的基因組中有部份DNA「開關」遭到剔除,這些開關會在發育期間活化重要的基因。尼安德塔人與我們一樣失去這些基因開關,清楚顯示這種消失現象發生在人類演化的早期。


事實上,這些DNA序列的缺失似乎與一些典型的人類性狀有關,例如容量較大的腦部、直立行走,以及我們獨特的交配習慣。(在我的實驗過程中,最末一項研究讓我對靈長類的陰莖構造意外增長了許多知識。)


魚類研究啟發靈感


我最早對人類演化產生熱切的興趣,是在美國俄亥俄州肯特州立大學跟隨知名人類學家洛夫喬伊(C. Owen Lovejoy)做博士研究期間,我在那裡研究已滅絕人類近親的雌雄骨骼差異。我想要持續鑽研相關問題,深入了解人類在這麼不尋常的演化途徑上,自身的基因和發育過程發生何種變化。我很幸運得到史丹佛大學的博士後研究職位,與金斯利(David Kingsley)共事,他投入的研究正是我著迷的問題。


那個時候,金斯利的實驗團隊已鑑定出刺魚類(stickleback)演化過程的DNA變化,例如淡水的刺魚類由於缺失某個DNA段落,而沒有生長出腹鰭上的刺。缺失的那段DNA含有一個「開關」,原本會在適宜的時間和位置,讓腹鰭刺發育的相關基因活化起來。


如果刺魚類曾經歷這種過程,人類何嘗不會?似乎可以這樣合理推測:在發育過程中,基因啟動的時間和位置的細微變化,有可能是人類基因組演化出獨特解剖構造的一種途徑。


受到魚類研究例子的啟發,我們著手尋找人類演化歷程中遺失的重要開關。如今已知完整的人類和大猿基因組序列,也發展出分析基因組的計算工具,我們的實驗才得以進行。我們這群來自金斯利實驗室的研究人員,與史丹佛大學的計算科學家貝傑拉諾(Gill Bejerano)和當時的研究生麥克林(Cory McLean)合作展開實驗計畫。


要找到遺失的開關並非易事,因為基因組極為龐大。人類基因組包含32億個鹼基(DNA序列的一個個字母),而與黑猩猩相異的鹼基約有一億個。我們的實驗該如何進行?要了解我們的研究方法,必須先有一些背景知識。


垃圾堆裡翻找開關


我們知道,在一種生物的基因組中,執行重要任務的DNA段落在演化過程中會以極高的精確度保存下來。我們也知道,兩個物種的親緣關係越接近,彼此的遺傳序列就越相似。以黑猩猩和人類為例,在基因組內帶有製造蛋白質指令的極小部份序列(不到1%),彼此相似度是99%;而不含這些蛋白質編碼基因的大部份序列,相似度是96%。


我們感興趣的是後者這塊大得多的區域,過去這些地帶被貶低為「垃圾」DNA,但如今已知裡頭塞滿了各種基因的開關,這些開關的作用至為重要。幾乎所有人體細胞都包含大約兩萬個同樣的基因,但並非每個細胞的基因都會全部開啟,也不是每一處、每一刻都開啟。舉例來說,建造大腦只需特定的一些基因,其他則用於骨頭或毛髮。黑猩猩和人類儘管有差異,但基本身體構造雷同,因此內含開關的廣大基因組地帶非常相似也就不意外了。


我們關注的是其中的差異。說得明確一點,我們要找的序列歷經長期演化仍保留於許多物種(表示這些序列很重要),但不再出現於人類身上。從這個目的出發,負責分析基因組的合作夥伴先比對黑猩猩、獼猴和小鼠的基因組,然後標定出這三個物種身上幾乎維持一致的數百個DNA區塊。下一步是篩選這張列表,把沒有出現在人類基因組的區塊找出來,表示它們在人類譜系與黑猩猩分開後的某個時間遺失了。我們找到500多個區塊。


要研究哪一個呢?我們想找的是可能影響哺乳類發育的開關,因此聚焦於發育過程中已知作用的基因附近的缺失。一位同事追蹤的缺失位於調控神經元形成的基因附近,另一位研究的缺失則靠近骨骼形成過程的相關基因。


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